超級藥物的探索 - 彭博社

作為製藥巨頭默克公司的基礎化學高級董事，約書亞·博傑是一位不太可能的叛逃者。擁有全球第一藥企最大的研究預算、60名頂尖科學家的團隊，以及一定會讓他成為百萬富翁的薪酬方案，博傑擁有製藥行業中最令人垂涎的職位之一。

但三年前，博傑離開了默克，宣稱該公司無法利用他認為對藥物開發至關重要的先進研究技術。現在，他正在與25名志同道合的科學家一起經營一家名為Vertex Pharmaceuticals Inc.的新藥物設計公司。他已經獲得了令人矚目的4700萬美元的資金支持，其中三分之二來自日本製藥巨頭中外製藥公司。

新潮流。博傑處於藥物開發革命性方法的前沿。很少有製藥公司承認這一點，但私下裏，他們的高管表示，傳統的研究技術已經不再奏效。舊的方法——在一次次的嘗試中篩選成千上萬的化學物質——效率低下且浪費時間。這就是為什麼現在將一種藥物推向市場的成本可能超過2億美元。

博傑和其他像他一樣的人正在為一種被稱為“理性藥物設計”的新一波研發舉旗。數十位這樣的企業家正在實現生物技術與化學的長期期待結合——這一結合承諾將簡化和增強藥物開發，並重塑生物技術和製藥行業。今年，這一結合的首批“超級藥物”將進入人體測試。“一切都在匯聚，”生物技術風險投資家布魯克·拜爾斯説。“化學與生物學的結合將創造出90年代的藥物。”

超級是這些承諾化合物的正確術語。超級藥物應該比當前藥物對疾病更有效，並且副作用更少。這種新方法還應該導致治療今天藥物無法治癒的疾病：阿爾茨海默病、癌症、心臟病、艾滋病、類風濕性關節炎和多發性硬化症。諾瓦製藥公司總裁漢斯·穆勒博士預測：“在十年內，所有制藥公司都會使用這些工具。”

數十家公司正在開創一些聽起來很奇特的方法，如反義技術、碳水化合物化學和神經科學，正在利用理性藥物設計的某些方面。這些初創公司與傳統的生物技術公司或傳統的製藥巨頭幾乎沒有相似之處。理性藥物設計需要生物學家、化學家和掌握高科技藝術（如X射線晶體學）的專家之間的高度協作。這意味着那些通過完善單一技術（如基因拼接）謀生的生物技術公司必須擴大他們的關注範圍。官僚的、基於化學的製藥公司也必須改變，或者將理性藥物公司作為研發的供應商。生物基因公司董事長詹姆斯·L·文森特（前雅培實驗室總裁）表示：“提高新藥創造速度需要完全不同的文化。”

要理解為什麼，需要深入到身體的原子層面。在那裏，數百萬種化學物質和細胞像三維拼圖的碎片一樣相互交錯。每一個功能，從眨眼到消化牛排，都是由化學物質與細胞受體結合引起的，細胞表面有一種特殊的蛋白質“鎖”。這些化學物質具有稱為配體的結構，作為打開這些鎖的鑰匙。只有當這種結合發生時，化學物質才能向細胞傳遞其指令。藥物通過與受體結合來模擬這一過程，無論是附着在癌細胞上並殺死它，還是使細胞停止產生有害蛋白質。

多年來，生物技術專家們爭論認為，最好的新藥物將增強身體自身的抗病化學物質。他們認為，蛋白質的複製品可以是高度精確的治療藥物。這種方法產生了一些重大成功：僅五種基因拼接藥物——人胰島素、人類生長激素、α干擾素、TPA和EPO——的銷售額現在超過每年10億美元。

但生物技術藥物在巨大的困難面前取得成功。“這就像試圖用安裝在固特異飛艇前面的鑰匙打開一扇門，”基因泰克公司科學家邁克爾·C·維努提説。這些巨大的分子非常脆弱。如果被破壞，它們就無法工作。這使得它們的生產成本高昂且難以施用：它們是注射的，因為以藥丸形式服用時會在胃中被消化。而它們在自然界中的起源使得它們的專利申請變得棘手。

微小的產量。作為製藥行業主食的合成化學物質避免了許多這些陷阱。它們是小分子，口服給藥，且製造成本低廉。但這些對身體來説是外來的分子，挑戰在於找到有效的化合物。基於化學的公司依賴於篩選，將數十萬種化學物質暴露於細胞中，以查看它們是否產生效果。這產生了微小的產量：每10,000次嘗試中只有一次成功。

現在，新一代藥物設計師結合了兩者的優點。他們不再使用碰運氣的篩選，而是利用生物技術幫助他們從生物學家對疾病及其如何抵抗的瞭解中反向工作。通過重組DNA和其他基因工程的壯舉，科學家們製造大量天然蛋白質，然後將其作為研究工具來設計更好的合成化合物。

基因泰克開發一種名為IIb/IIIa抑制劑的藥物的項目就是一個例子。另一種基因泰克的藥物TPA通過破壞血塊來預防心臟病發作。但它的劇烈作用相當於將傷口上的結痂撕掉。身體試圖形成另一個結痂來止血——這可能迅速導致另一個血塊。現在，科學家們認為他們有一種化學物質可以幫助解決這個問題。他們克隆了血小板上發現的IIb/IIIa受體。這些受體使血小板粘在一起。基因泰克正在測試幾種旨在堵塞血小板受體的小分子，以減少再次形成血塊的機會。這種藥物最終可能以藥丸形式給藥，因此患者可以定期服用以預防心臟病發作。

追求這種方法的公司分為兩類。理性藥物初創公司如Arris、Vertex、Agouron、British BioTechnology和Biocryst正在嘗試將生物技術和化學整合成一個廣泛適用的藥物設計系統。還有數十家公司在自己的藥物開發項目中融入理性設計的元素。

例如，許多老牌生物技術公司現在意識到“小就是美”。“如果你想成為一個大玩家，你必須擁有小分子，”Nova的穆勒説。奇龍公司成立了一家名為Protos的公司來追求小分子項目。生物基因正在測試一種螞蝗毒素hirudin作為小分子抗凝劑。Immunex公司也在與Sterling Drug Inc.合作進行理性藥物設計項目。

與此同時，小分子可能有助於為單克隆抗體藥物注入新生命。抗體本應是能夠精準定位病變細胞並殺死它們的神奇子彈。但Y形抗體體積龐大且難以操作。Cytogen公司和其他公司正在嘗試製造合成分子，以模擬Y形抗體的靶向部分。將這些與藥物連接起來，可以創造出導彈般的藥物，將藥物送達細胞。

隨着理性藥物設計的加速發展，許多醫療初創公司不再想被稱為生物技術公司。一些專注於研發治療神經系統疾病藥物的公司利用生物技術來解開大腦功能的奧秘。但它們可能會使用化學合成來製造藥物。例如，Alkermes的第一個產品可能是一種小分子。“化學是公司的基石，”總裁理查德·波普説。

小分子的另一個熱門領域是碳水化合物研究。糖分子在細胞粘附中發揮着至關重要的作用，這使得炎症化學物質能夠遷移到身體的某個部位並造成損害——如在類風濕性關節炎中。這個過程中的一個關鍵步驟似乎是碳水化合物配體與某些細胞受體的結合。因此，像Cytel、Glycomed、Biocarb和Alpha-Beta Technology這樣的公司正在追求干擾這種結合的藥物。

“反義。”生物技術與化學協同作用的最終領域可能是“反義技術”。DNA的雙螺旋結構為細胞提供了遺傳指令。至少有六家公司，包括吉利德科學、Hybridon、Isis、Genta和Synthecell，正在嘗試開發短鏈DNA樣化學物質，以短路有害的遺傳信息。這種方法是投機性的。但這樣的藥物將“如此精準地針對一種疾病，以至於不會干擾身體中的其他任何東西，”Hybridon Inc.的董事長奈傑爾·L·韋伯説。

許多製藥公司對生物技術持冷淡態度，儘管Schering、默克、禮來、霍夫曼-拉羅氏和Ciba-Geigy進行了早期投資。現在，他們在理性藥物設計方面可能比傳統競爭對手更具優勢。不過，離開大型公司的科學家們常常聲稱，這些巨頭並不真正知道如何利用理性藥物方法。“大公司的研究人員在很大程度上受到新技術的威脅，”前輝瑞公司高管、現任初創公司美國生物遺傳科學公司的負責人亨利·諾德霍夫説。“你必須教大象跳舞。”

確實，藥物設計“看起來是一個非常順序的過程，”羅氏新技術組負責人克勞斯·穆勒説。但是在理性藥物設計中，一個跨學科的科學家團隊必須不斷分享信息。大多數大型製藥公司都有根深蒂固的官僚體系，使得不同學科的科學家相互隔離。事實上，羅氏最近在瑞士重新組織了穆勒的團隊，以更好地整合生物技術和化學團隊。

製藥行業最近的生產力記錄顯示了這種變革的必要性。健康護理顧問威爾克森集團的一項最新分析發現，自1980年以來，主要國際製藥公司的研發支出佔收入的比例已經翻了一番。然而，自1960年以來，新藥的推出數量卻穩步下降。“生物學中的知識爆炸”可能有助於扭轉這一趨勢，威爾克森的總裁羅伯特·J·伊斯頓説。

沒有保證。大型製藥公司往往對此表示認同。羅氏去年收購了生物技術領軍企業基因泰克60%的股份，部分原因是為了利用基因泰克的基因拼接技術和羅氏的小分子專家之間的潛在協同效應。在過去兩年中，較大的製藥公司已在追求超級藥物的技術豐富型初創公司中投資超過2億美元。

沒有保證理性藥物設計會恢復製藥行業的研發生產力。德克薩斯生物技術公司的科學主任理查德·A·F·迪克森和另一位默克老兵預測，完善超級藥物技術將需要數年時間。但Vertex的博傑希望在明年年底之前開始測試他的第一款艾滋病藥物，而阿高倫計劃在今年秋季測試一種理性設計的銀屑病治療藥物。基因泰克希望在1992年中期開始測試其IIb/IIIa抑制劑。

Boger相信像他這樣的靈活小公司將在這種新型藥物設計中表現最佳。但初創公司是否保持獨立並蓬勃發展並不如他們的技術所提供的潛力重要：這幾乎肯定會勝過用氣球前面的鑰匙打開細胞的門。