如何修復受損的大腦？ - 彭博社
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1986年8月，23歲的約翰·布里丁開着他的皮卡在特拉華州鄉村的土路上兜風。在一個拐角處，他撞上了路邊的排水管，翻倒進了溝裏。他的頭夾在半開的窗户和卡車的車頂之間，脖子折斷。當急救人員到達時，布里丁從脖子以下沒有感覺——他實際上成為了四肢癱瘓者。
兩天後，在巴爾的摩的馬里蘭急救醫學研究所的震驚創傷中心，弗雷德·H·蓋斯勒博士開始用一種名為GM-1的實驗藥物治療他。結果令人震驚：兩個月後，“我開始感覺到我的腳趾，”布里丁説。從那時起，他開始恢復運動。現在，他的左側幾乎正常，右臂和右腿也有一些功能。他説，戴上支架後，他可以走路、開車、游泳，甚至“割草”。“如果我沒有得到這種藥物，我將從脖子以下癱瘓。”就在一年前，只有軼事證據表明任何藥物可以幫助預防脊髓損傷引起的癱瘓。但去年五月，研究人員宣佈了一種舊藥物甲基潑尼松龍的新用途：在脊髓損傷後的頭幾個小時內給予可以限制損傷。而現在，在蓋斯勒領導的一項研究中，該研究發表在《新英格蘭醫學雜誌》6月27日的期刊上，意大利Fidia製藥公司生產的GM-1被證明顯著增強了接受該藥物的16名患者中一半的恢復。像布里丁一樣，大多數患者在受傷後僅六個月就能夠比未治療的患者功能更好。“這是我們第一次能夠將神經恢復從實驗室轉移到臨牀實踐中，”蓋斯勒説，他是馬里蘭州哥倫比亞醫學集團的神經學主任。
或許更引人注目的是，正在顯示出如此希望的相同藥物也正在被研究——連同其他六種藥物——用於治療中風和頭部損傷。這可能是一個更大的市場。每年只有10,000名美國人遭受脊髓損傷，但近400,000人遭受中風，這是美國第三大殺手。還有額外的50萬人在事故中遭受嚴重的頭部損傷。治療這些問題的藥物市場在美國的估計超過每年20億美元。此外，有證據表明，這些藥物可能對阻止阿爾茨海默病和帕金森病等退行性疾病的進展也有幫助。“藥企越來越清楚地意識到有一個光環效應，”紐約大學醫學院神經外科實驗室主任Wise Young博士説。“用於脊髓領域的藥物可以擴展到其他疾病。”
過於興奮。原因可能在於，在所有中樞神經系統損傷的情況下，原始創傷只會導致一個特定區域內細胞的死亡。例如，在中風中，損傷是由血塊或破裂的血管——稱為動脈瘤——造成的，這會切斷大腦某個區域的血液供應。受影響的細胞在幾分鐘內就會死亡。但損傷並不止於此。當這些原始神經元或腦細胞死亡時，它們會釋放出一種化學級聯反應，像核爆炸一樣向外擴散，最終殺死數百萬甚至數十億個鄰近的神經細胞。“所有由於創傷而發生的損傷並不是立即的，而是在創傷後的一兩天內擴展，”邁阿密大學的癱瘓治療項目主任Richard P. Bunge説。到目前為止，科學對中風或損傷後最初幾分鐘內發生的損傷幾乎無能為力。但製藥公司正在尋找能夠干預延遲反應並阻止大部分長期神經細胞損傷的療法。
第一步是準確理解原始創傷後發生的事情。聖路易斯華盛頓大學神經學系主任丹尼斯·W·蔡博士認為，所謂的興奮性毒素在損傷中起着主要作用。他説，在中風或腦損傷後，死亡的腦細胞會釋放大量一種叫做穀氨酸的化學物質。通常，穀氨酸在長期記憶和學習中扮演着關鍵角色。但大腦在非常敏感的化學平衡下運作，過多的穀氨酸是有毒的。當穀氨酸到達虛弱的細胞膜時，會導致“鈣通道”打開，使鈣大量湧入細胞。這種湧入的影響是雙重的：它“過度興奮”細胞，刺激產生最終導致自我毀滅的酶。而且鈣會觸發更多穀氨酸的釋放，因此連鎖反應繼續擴散到鄰近的細胞。
化學雞尾酒。一種遏制這種破壞的方法是使用藥物阻斷細胞膜上穀氨酸的受體或對接位點。這將防止鈣通道打開。包括霍夫曼-拉羅氏公司和西巴-吉基公司在內的幾家大型製藥公司，已經在進行早期臨牀試驗以治療中風。不幸的是，這些藥物是街頭藥物“天使塵”的親戚，可能會導致一些暫時但嚴重的精神問題。
相比之下，Fidia的GM-1，屬於一種叫做神經節苷脂的天然化合物類，似乎副作用很少。這是因為，與其他藥物不同，它可能僅阻斷那些與細胞損傷相關的鈣通道。目前，包括馬薩諸塞州劍橋的劍橋神經科學公司和加利福尼亞州門洛帕克的Neurex公司在內的一些生物技術公司，正在研究更精確的方法來針對打開通道的特定穀氨酸受體。
還有其他公司正在確定這個穀氨酸級聯反應中的不同步驟。位於聖地亞哥的初創公司Neurotherapeutics正在嘗試阻止受傷的神經細胞首先釋放穀氨酸。而位於加利福尼亞州爾灣的Cortex Pharmaceuticals Inc.則致力於抑制鈣進入細胞後的一些有害影響。鈣激活一種叫做鈣蛋白酶的酶，這種酶通常有助於建立長期記憶。但是，當大量鈣釋放到細胞內時，它就像一個開關，使鈣蛋白酶失控，從內部摧毀細胞。現在，Cortex已經開發出一種藥物——在動物實驗中——阻止這種作用。
根據崔的説法，中風或腦損傷的首選治療可能會包括幾種這些藥物，某種化學雞尾酒。這是因為穀氨酸並不是神經細胞損傷的唯一罪魁禍首。在它們的絕唱中，垂死的細胞還會釋放大量所謂的自由基。這些是帶電的氧分子，會分解構成細胞膜的脂肪顆粒。這使得細胞膜變得滲漏，再次讓鈣湧入細胞。甲基潑尼松龍，這是一種現在用於治療脊髓患者的通用藥物，似乎能夠滲透這些細胞膜，並幫助保護細胞免受自由基的侵害。但是，由於這種藥物是一種類固醇，它有一些不良副作用——包括抑制免疫系統。
更大的奇蹟。在另一種方法中，Upjohn公司發現了一類全新的藥物，稱為拉扎羅藥物，這些藥物也嵌入神經細胞膜中，保護它們免受自由基的侵害。一種化合物，替利扎德，已經在嚴重頭部受傷的人身上進行了測試，紐約大學的楊表示它“比甲基潑尼松龍強大約一百倍，同時沒有副作用。”Upjohn的發現研究執行董事約翰·M·麥考爾表示，拉扎羅藥物也可能對中風有希望，該公司已經開始臨牀試驗以測試它們。
隨着研究人員對如何阻止導致創傷和中風造成嚴重損害的化學物質的瞭解加深，他們也獲得了關於如何治療阿爾茨海默病和帕金森病所導致的長期退化的線索。這是因為創傷和神經退行性疾病的最終結果是相同的，楊説——“神經細胞的喪失。”例如，關於阿爾茨海默病成因的一個理論是，穀氨酸和其他興奮性毒素可能導致神經細胞輕微但持續的過度興奮，加州大學聖地亞哥分校神經科學教授弗雷德·蓋奇博士説。長期的影響可能會削弱這些細胞，使它們容易受到其他損害。事實上，Upjohn的麥考爾説，有證據表明，阿爾茨海默病患者的大腦可能比正常人對自由基更敏感。因此，該公司正在嘗試開發一種可以針對阿爾茨海默病——甚至衰老進行測試的拉扎羅藥物。
研究人員正在瞄準更大的奇蹟：他們最終談到誘導受傷的神經細胞再生。與此同時，還有很多工作要做，以防止中樞神經系統的損傷。“我們對中風的瞭解已有三個世紀，但仍然沒有治療方法，”崔説。現在，約翰·布里丁是科學終於在解決這些問題上取得進展的活生生的證明。
針對中風或腦損傷受害者的新藥物
中風或腦部或脊髓損傷對中樞神經系統造成的大部分損害是由身體自身產生的有毒化學物質引起的。現在，幾家公司的研究人員正在測試可以阻止這些化學物質影響的新藥物——從而防止癱瘓和其他併發症。
穀氨酸級聯阻滯劑
CIBA-GEIGY, HOFFMANN-LA ROCHE, MERCK, CORTEX, CAMBRIDGE NEUROSCIENCE, NEUREX, NEUROTHERAPEUTICS
在受傷後，死亡的神經細胞釋放大量一種稱為穀氨酸的腦化學物質。這引發了一系列反應，過度興奮鄰近的神經細胞，最終導致它們死亡。這些藥物中的一些目前處於實驗階段，通過阻斷其膜上穀氨酸的受體來保護周圍細胞。其他藥物則會干擾另一個步驟，即鈣進入細胞的過程。
拉扎羅藥物
UPJOHN 在創傷後，神經細胞膜也受到所謂自由基的攻擊——帶電的氧分子。拉扎羅藥物溶解到細胞膜中，保護它們免受自由基損傷。
神經節苷脂
FIDIA 神經節苷脂是存在於神經細胞膜中的蛋白質。它們被認為可以阻止鈣的活性，並可能有助於刺激神經生長和修復。在最近的實驗中，注射這些蛋白質有助於減少脊髓損傷引起的癱瘓。