中國科學家解析30納米染色質高級結構 可解釋基因選擇性表達原理
作為人類遺傳信息載體的DNA，已經為人熟知，但你知道長達2米的DNA是怎樣塞進幾微米大小的細胞核嗎？人體的每個細胞都包含全部遺傳信息，但只選擇其中的一小部分表達，從而分化成萬千形態，其機理有是怎樣的？30年來，染色體（DNA和包裹在外的蛋白質）的高級微觀結構一直是困擾科學界的難題，對科學家來説，染色體就像一個黑箱，你看得到它的作用結果，卻看不到它的運轉方式。4月25日，中科院生物物理所一項關於30納米染色質高級結構解析的研究成果在《科學》雜誌上發表，首次揭開了這一謎題，初窺基因表達和細胞分化的“開關”，握住了細胞生長“方向盤”。
染色體是承載DNA的複雜結構，其微觀形態一直不為人所知
和而不同，誰搞的鬼？
每個細胞都是從單個受精卵細胞發育分化而來，具有相同的遺傳信息。然而，人體卻有着200多種不同的細胞，它們的形態和生理功能千差萬別。
更有意思的是，西班牙和美國科學家於2009年分析了一對同卵雙胞胎的全基因組，發現其中一個人的基因正常，另一個人卻患有一種與遺傳有關的疾病——紅斑狼瘡。
原來，雖然DNA被人們稱為遺傳信息的載體，但DNA在生命體內並不是獨立存在的，任何遺傳信息的傳遞和調控等生命活動都是在DNA與其纏繞的蛋白質所形成的染色質這個“生命信息載體”上進行的。
生命體正是通過調控染色質結構，特別是30納米染色質高級結構的變化，選擇性地“打開”或者“關閉”基因，最終決定每個細胞的不同“命運”。這種現象就是近年來在生物學領域大熱的表觀遺傳調控。
不過，染色質的高級結構變化卻像一個“黑箱子”，科學界對此一直沒有搞清楚。因此，在很多文獻中，研究者只好把一些不能解釋的現象模糊地歸咎為“該因子以某種方式改變了染色質的高級結構”。
“長期以來，30納米染色質結構一直是染色質和表觀遺傳學領域的‘老大難’問題。”生物物理所研究員李國紅説，結構都未被解析，表觀遺傳信息對其結構乃至更高級染色質結構的影響就更無從談起了。
可李國紅也很清楚，只有啃下這塊“硬骨頭”，人類在認識自己的道路上才能走得更遠。
點亮生命密碼
但這一切談何容易。結構生物學中常用的X射線晶體、核磁共振等方法，面對30納米染色質纖維這樣一個超大分子複合體都顯得無能為力。由於缺乏系統性的、合適的研究手段和體系，近30年來，30納米染色質纖維高級結構研究一直是現代分子生物學領域面臨的最大挑戰之一。
然而，生物物理所研究員朱平的加入，為這項研究帶來了新希望。朱平的專長是冷凍電鏡三維結構研究，他與長期從事30納米染色質及表觀遺傳調控研究的李國紅髮揮各自優勢，搭建了一套染色質體外重建和結構分析平台。
“冷凍電鏡的原理其實二三十年前就有了，但直到最近幾年才有了比較大的發展，它是研究這類超大分子複合體結構最合適的手段。”朱平介紹説，生物物理所於2010年建成了世界一流的冷凍電鏡研究平台，科學家也就有了破解30納米染色質結構的“金剛鑽”。
這一研究的另一大難題是樣品的製備。在人體內，任何環境細微的變化都會引起30納米染色質的很大變化，在體外環境下就更難得到高度均一的樣品。為此，李國紅設計了一種體外自組裝方法，精確控制實驗環境，使其儘可能與體內環境接近，最終成功製備出合格的樣品。
終於，中國研究團隊在國際上率先解析了30納米染色質的高清晰三維結構：30納米染色質纖維以4個核小體為結構單元，各單元之間通過相互扭曲摺疊形成一個左手雙螺旋的高級結構。
“在現代生物學教科書中，30納米染色質纖維一直被描述為由6個核小體組成的中空螺線管。”中科院前沿科學與教育局局長許瑞明説，因此這項成果是一項可以寫進教科書的成果。
迷人的雙螺旋
歷史總是充滿了巧合。1953年4月25日，沃森和克里克在英國《自然》雜誌上發表了一篇劃時代的論文，向世界宣告DNA雙螺旋結構的存在，成為20世紀最偉大的科學發現之一。
無獨有偶，此次中國科學家發現的染色質高級結構也是一種雙螺旋。朱平認為，雙螺旋結構“十分穩定，它在生命的傳承與調控中可能起到了非常重要的作用”。
而這次成果的產出也是兩個團隊、兩個實驗室通力合作的結果。生物物理所所長徐濤認為，這次重大成果的取得得益於幾個因素的不斷完善。“30納米染色質高級結構是研究所確立的3個重大突破之一，而圍繞國際一流的科學問題，我們組建了國際一流的研究團隊，建設國際一流的科技條件平台，也一直在探索國際一流的體制機制。”
中科院戰略性先導科技專項也給了科學家自由探索的空間。在今年3月17日啓動的“生物超大分子複合體的結構、功能與調控”先導專項以及科技部、國家自然科學基金委等的支持下，李國紅和朱平等對30納米染色質高級結構這一重大科學難題展開聯合攻關，最終在國際上率先打通30納米染色質結構解析的通道。
“如果沒有近些年國家對科研的強力支持，沒有生物物理所的科研環境，沒有兩個團隊毫無保留的合作，我們可能很難作出這樣的成果。”朱平盼望着他與李國紅結成的“雙螺旋”組合，還可以向更廣、更深的領域進發，破譯更多的生命密碼。
（原文來自《中國科學報》 記者丁佳）