清華青年團隊新科研成果領先世界 有望定向“餓死”癌細胞

“這是一項偉大的成就”2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩·克比爾卡高度評價清華大學醫學院顏寧教授研究組的最新成果。這一平均年齡在30歲左右的年輕團隊，在世界上首次解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構，在人類攻克癌症、糖尿病等疾病的探索道路上，邁出重要一步。昨日，正式出版的英國《自然》雜誌，以長文形式發表了該研究成果。

面對學界給予的評價，團隊帶頭人顏寧冷靜地表示：“很多疾病都有着複雜的成因，尤其癌症是最複雜的疾病，而我們的科研是非常基礎的。從基礎科研到轉化中間有相當漫長的路。”

這位年僅37歲的年輕學者2007年從普林斯頓大學畢業回國，在清華醫學院擔任教授至今。以通訊作者身份在《自然》、《科學》、《細胞》三大國際著名期刊上發表論文9篇。她在美留學時的導師施一公談到學生説，“顏寧對國家非常有信心，心底無私天地寬。”

顏寧（右）指導研究組成員鄧東做實驗

“餓死”癌細胞或成可能

顏寧介紹，轉運蛋白GLUT1幾乎存在於人體每一個細胞中，是大腦、神經系統、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白。所謂的轉運蛋白石鑲嵌於細胞膜上，幫助將葡萄糖從細胞外轉運到細胞內的“運輸工”。

即便是癌細胞，也需要通過轉運蛋白來攝取葡萄糖這一主要“口糧”。癌細胞要想瘋狂生長，就需要超量攝取葡萄糖，由此引發的GLUT1顯著過量，可以視作是癌變的徵兆之一。

人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的結構模型

除了在癌症治療領域的意義，GLUT1對於維持人的正常生理功能極為重要。GLUT1幾乎存在於人體每一個細胞中，是大腦、神經系統、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白。如果GLUT1功能完全缺失將致死，功能部分缺失會導致大腦萎縮、智力低下、發育遲緩、癲癇等症狀。

因此，如能研究清楚GLUT1的組成、結構和工作機理，就有可能通過調控它實現葡萄糖轉運的人工干預，既可以增加正常細胞內葡萄糖供應治療相關疾病，又可以通過阻斷對癌細胞的葡萄糖供應，從而“餓死癌細胞”。

另一方面，瞭解GLUT1的秘密還有助於糖尿病治療。糖尿病與GLUT1的“兄弟”GLUT4密切相關，兩種轉運蛋白長相相似。

如果人體內的葡萄糖無法被GLUT4轉運至細胞內，就只能在血管中累積。糖尿病患者使用的胰島素，就是為了讓GLUT4聚集於細胞膜上，轉運葡萄糖。研究人員預測，GLUT4很可能成為治療糖尿病的靶點。

確立中國結構生物學領先地位

人類對葡萄糖跨膜轉運的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細胞裏分離出了轉運葡萄糖的蛋白質GLUT1，在1985年鑑定出GLUT1的基因序列。此後，獲取GLUT1的三維結構從而真正認識其轉運機理就成為該領域最前沿也最困難的研究熱點。過去幾十年間，美國、日本、德國、英國等國的諸多世界頂尖實驗室都曾經或正在為此全力攻關，但始終未能成功。

2009年起，清華教授顏寧帶領的團隊開始攻關，今年1月解開這道“世界難題”。研究人員發現，只有當分子有序排列時才能形成晶體，以獲得三維結構，但GLUT1過於“活潑”。經過長期摸索，研究人員引入一種氨基酸突變，減緩GLUT1的工作速度；同時在4℃的低温下，降低分子運動速度，終於結晶成功。結構圖中，GLUT1呈現12次跨膜結構，向細胞內開口。

顏寧研究組揭示人源葡萄糖轉運蛋白 GLUT1的結構及工作機理

顏寧的研究並未止步。計劃捕獲多張不同狀態下的結晶圖，組成“分子電影”，分析其工作機制。目前，研究人員已獲得3個晶體結構圖，再捕捉一個向外開口的晶體結構圖，即可揭示GLUT1的整個運行過程。

清華大學醫學院魯白教授介紹，“該項成果的意義主要存在於兩個方面，首先，從科研的角度説，第一個揭示了人源轉運蛋白的結構，可以幫助人類理解分子轉運這一生命科學中最基本的過程。從臨牀的角度説，有助於瞭解幼兒癲癇、癌症、糖尿病的發病機制，同時，可以作為藥物研發的潛在靶點。”

美國科學院院士、加州大學洛杉磯分校教授、轉運蛋白研究專家羅納德·卡百克評價，“學術界對於GLUT1的結構研究已有半個世紀之久，而顏寧在世界上第一個獲得了GLUT1的晶體結構，從某種程度上説，她戰勝了過去50年從事其結構研究的所有科學家。這也是至今獲得的第一個人源轉運蛋白的結構，並代表了一項重要的技術突破。該成果對於研究癌症和糖尿病的意義不言而喻！”

白手起家 平均年齡30歲

據顏寧介紹，目前已經發現了葡萄糖轉運蛋白GLUT1晶體結構運轉過程中的一個構象，結合該團隊早在2012年發現的細菌葡萄糖轉運蛋白的兩個構象，只要再發現一個構象，就可以相對完整地理解人體內葡萄糖運轉機理的整個過程。

值得一提的是，這項具有里程碑意義的科研成果是由一個清華大學的年輕團隊完成的。

清華生物系教授的顏寧，曾在施一公普林斯頓大學實驗室攻讀博士生和博士後。（資料圖）

1977年生的顏寧2007年初受邀回清華任教，成為清華大學當時最年輕的教授和博士生導師。從裝修實驗台、訂購儀器試劑、手把手教學生做實驗開始“白手起家”。她也曾在受訪中談及國內大學的缺陷，認為國外的行政是服務於學術的，教授發言權很大；但在國內，行政對學術的控制很多。但回首自己當初的決定，顏寧毫不猶豫的説：“現在回頭看，回國是完全正確的選擇。”

顏寧科研團隊從2009年開始GLUT1的研究。在5年的攻關過程中，在結構生物學的最前沿領域確立了中國的領先優勢。這樣的研究成果離不開清華學子的聰敏勤奮。此次發表論文的第一作者鄧東博士為80後，他從清華大學博士畢業後剛剛開始博士後的研究。三位共同第一作者都是90後，徐超、吳建平目前均為清華大學博士二年級學生，共同第一作者孫鵬程是生命學院本科生，於大二加入其班主任顏寧實驗室。此外，本科來自清華化學生物基礎科學實驗班、現為五年級博士研究生的閆創業和本科來自清華數學物理基礎科學班、現為一年級博士生的胡名旭在這項研究中也作出了重要貢獻。