施一公團隊首次揭示老年痴呆症致病蛋白精細三維結構

《中國教育報》7月3日訊，施一公教授研究組在世界上首次揭示與阿爾茨海默症（即老年痴呆）發病直接相關的人源γ分泌酶複合物的精細三維結構，為理解γ分泌酶複合物的工作機制以及阿爾茨海默症的發病機理提供了重要線索，在人類對該病的研究歷史上邁出了關鍵一步，填補了空白。該成果以長文的形式由英國《自然》雜誌於6月29日在線發表，並且罕見地同時收到《細胞》、《科學》等期刊的投稿邀請。

阿爾茨海默症又稱老年痴呆症，是一類神經退行性疾病，臨牀表現為腦組織切片中出現澱粉樣斑塊，神經元逐漸死亡，認知和記憶能力受損，大腦功能逐漸喪失，病人逐漸喪失獨立生活能力，最後腦功能嚴重受損直至死亡。美國前總統里根和英國前首相撒切爾夫人都罹患該疾病。據不完全統計，我國目前大約有500萬名阿爾茨海默症患者，佔世界發病總數的四分之一。由於缺乏特效藥物，該疾病不但給病人及家屬造成極大痛苦，也同時帶來沉重的社會負擔。

此前的研究表明，阿爾茨海默症的發生和大腦中澱粉樣斑塊的形成密切相關。澱粉樣斑塊則是由膜整合蛋白酶複合物異常切割“澱粉樣前體蛋白”所致。因此，獲得γ分泌酶複合物的三維結構是目前世界生命科學領域最熱門的研究課題之一，世界上多達幾十個實驗室都在進行科研攻關，但十幾年來都未有收穫。

2007年底全職回到清華後，施一公領導的實驗室將該研究作為最重要的課題。他帶領8名博士生組成團隊，歷經數年最終利用瞬時轉染技術，在哺乳動物細胞中成功過量表達並純化出純度好、性質均一、有活性的γ分泌酶複合體。通過與英國MRC（醫學研究理事會）分子生物學實驗室合作，對獲得的複合物樣品進行了冷凍電鏡分析和數據收集，最終獲得了分辨率達到4.5埃的γ分泌酶複合物三維結構。而前人相關研究的最高分辨率僅為12埃。二者的差距到底有多大？施一公形象地解釋説：“這就好比站在100米外看一個饅頭，和站在5米外看一個饅頭的差距。”

這項研究成果讓人類第一次看到了γ分泌酶複合物的真實形狀、組成和幾乎所有的蛋白質二級結構。施一公強調：“這項成果是基礎研究的重大突破，可以説對我們理解疾病邁出重要一步，但距離成果轉化、開發藥物還有很遠。這次我們是起跑領先了，團隊下一步工作是獲得更高分辨率的γ分泌酶複合物的結構，將來終點是否領先很可能取決於此。”

目前世界上有幾十個課題組也在進行同題研究，但之前國外科學家只能解析到12埃的分辨率。因此在昨天的發佈會上，**施一公自己也表示：“這是我職業生涯上最重要的突破。”**因為依據該三維結構，科學界對阿爾茨海默症的研究將跨出一大步。“將來我們拿到了更高分辨率的結構，就可以根據結構來設計藥物分子。”施一公表示，這是一個長期目標。

清華揭示老年痴呆症致病蛋白結構

（觀察者網綜合《中國教育報》、《北京青年報》報道）