真的存在抗衰老藥丸嗎？ - 彭博社

攝影師：David Brandon Geeting 為彭博商業週刊；道具造型師：Ruby Maxwell/Acme Brooklyn；美容師：Angela Di Carlo在1980年代初的一個下午，Suren Sehgal 從工作帶回一個奇怪的包裹，並把它藏在家裏的冰箱裏。它被夾在冰淇淋旁邊，包裹在厚厚的塑料中，上面標記着“不要吃！”裏面有幾個小玻璃瓶，裝着一種白色的糊狀物——這就是今天成為幾十年來最有前景的抗衰老藥物基礎的稀有細菌的全部。自1972年以來，Sehgal 一直在研究它，那時他在蒙特利爾的一家制藥公司 Ayerst Laboratories 的土壤樣本中首次分離出它。

一支加拿大醫學考察隊從復活節島上神秘石頭頭部下方收集了土壤，復活節島是位於太平洋中間的一小塊地方。在土壤中，Sehgal 發現了 Streptomyces hygroscopicus，一種分泌強效抗真菌化合物的細菌。這讓他感到好奇；他認為這或許可以製成治療腳氣或其他真菌病的藥膏。他提純了這種物質，並以復活節島的本地名稱 Rapa Nui 命名為雷帕黴素。

它很快證明了其潛力。當鄰居的妻子出現頑固的真菌皮膚病時，Sehgal 為她調製了一種雷帕黴素藥膏。“這可能是非法的，”他的兒子 Ajai Sehgal 説，但感染很快就好了。Suren 是一位從現在的巴基斯坦一個小村莊移民到加拿大的生物化學家，他堅信自己發現了某種特別的東西。然而，在他進一步開發之前，Ayerst 突然關閉了其蒙特利爾實驗室，他的老闆們下令銷燬所有“不可行”的化合物——包括雷帕黴素。Sehgal 無法下定決心去做，而是把幾瓶 Streptomyces hygroscopicus 藏在了家裏的冰箱裏。大多數員工被解僱，但 Sehgal 被調到公司位於新澤西州普林斯頓的實驗室。這個塑料包裹在乾冰中打包後隨之搬遷。

塞赫加爾發現了雷帕黴素的來源。

來源：阿賈伊·塞赫加爾當總部位於賓夕法尼亞州的全球醫療保健公司Wyeth在1987年收購Ayerst時，塞赫加爾説服他的老闆讓他恢復對這種稀有細菌的研究。塞赫加爾發現，除了抗真菌特性外，雷帕黴素還抑制免疫系統。它抑制了身體對新腎臟或其他器官的自然反應。最終，在1999年，美國食品和藥物管理局批准雷帕黴素作為移植患者的藥物。塞赫加爾在FDA批准後不久去世，未能看到他的創意拯救成千上萬的移植患者的生命，併為Wyeth帶來數億美元的收益。

在此後的幾年裏，雷帕黴素被用於多種用途。像青黴素一樣，它是一種生物製劑，因此無法申請專利，儘管其衍生物可以。現在，它被常規用作心臟支架的塗層，以防止疤痕和堵塞。雷帕黴素的衍生物已被批准用於治療某些腎臟、肺部和乳腺癌。這可能只是個開始。在過去十年中，它顯示出作為一種藥物的潛力，不僅可以通過延緩與衰老相關的疾病（如癌症、心臟病和阿爾茨海默病）的發生來延長生命，還可以推遲正常衰老的影響。瑞士製藥巨頭諾華（市值2600億美元）開始採取第一步，將一種雷帕黴素的版本定位為首個真正的抗衰老藥物。

藥理學歷史上充滿了被認為可以延緩衰老或延長壽命的物質，從2000年代的白藜蘆醇（“紅酒藥丸”）到1920年代的睾丸植入物，甚至可以追溯到中世紀的鍊金術士（黃金被認為具有抗衰老特性）。然而，直到雷帕黴素的出現，實際上沒有任何物質在嚴格設計的臨牀研究中有效。

華盛頓大學的科學家、衰老生物學的領先研究者馬特·凱伯萊因説：“人們一次又一次地證明雷帕黴素可以延長壽命。”到目前為止，它已經證明可以延長小鼠的壽命，而不是人類，但凱伯萊因表示，特別令人興奮的是它是如何做到的。這種藥物似乎可以延緩“多種不同器官系統的與年齡相關的衰退，這正是我們如果從根本上減緩衰老過程所期望的。”

[本週封面的背後。

攝影師：大衞·布蘭登·吉廷為《彭博商業週刊》拍攝；道具造型師：魯比·麥克斯韋爾/阿克梅布魯克林；美容師：安吉拉·迪·卡洛](https://hk.outputnews.com/2015/bloomberg/news_2015_02_12_248331)他和其他人認為，雷帕黴素的承諾在於將衰老視為導致人們晚年患上慢性疾病的一個因素，就像我們現在降低膽固醇以預防心臟病一樣。“我將其視為終極預防醫學，”凱伯萊因説，他正在進行一項關於狗的雷帕黴素研究。

並不是每個人都信服。“沒有任何干預措施被記錄下來能夠減緩、停止或逆轉人類的衰老，”伊利諾伊大學芝加哥分校公共衞生教授S. Jay Olshansky説，他是對所謂延長生命的補充劑和治療的主要批評者。“成功率為零。”

Olshansky歡迎像雷帕黴素這樣的療法的出現，但他認為我們還不知道足夠的知識：“我的謹慎態度始終是，不，不，不：讓科學做它該做的事情，首先評估這些干預措施的安全性和有效性，”他説。這種警告是有道理的。然而，像Kaeberlein這樣的科學家的熱情是難以抵擋的。“我們有潛力通過理解和干預驅動衰老的分子過程，同時延緩所有這些疾病的發生，”他説。“我們現在知道這是可能的。”

Blagosklonny表示，這種藥物的副作用比阿司匹林少。

來源：Mikhail Blagosklonny雷帕黴素在細胞生物學的基本層面上發揮作用。在1990年代初，諾華的前身Sandoz的科學家發現，雷帕黴素分子抑制了調節生長和代謝的關鍵細胞通路。這個通路最終被稱為“雷帕黴素靶點”，或TOR，它在從酵母到人類的所有生物中都存在（在哺乳動物中被稱為mTOR）。

MTOR就像工廠中的斷路器：當它被激活時，細胞生長和分裂，消耗營養併產生蛋白質。當mTOR被調低時，“工廠”切換到更多的節能模式，因為細胞進行清理並通過自噬過程回收舊蛋白質。研究人員認為，限制熱量攝入延長動物壽命的一個原因是因為它減緩了這個mTOR通路並提高了自噬。雷帕黴素也做同樣的事情，只是沒有那種令人難忍的飢餓感。

“實際上，雷帕黴素所做的就是利用身體應對營養減少的系統，”加州諾瓦託的巴克老齡化研究所首席執行官布萊恩·肯尼迪説。“我們在數十億年的進化中已經非常擅長這一點。當情況良好時，我們會生長並繁衍後代。而當情況不太好時，我們會進入一種更具抗壓能力的模式，以便在下一次狩獵之前生存下來。恰好，抗壓能力對抗衰老是有益的。”

作為雷帕黴素抗衰老藥物的最熱情倡導者之一是一位名叫米哈伊爾·布拉戈斯克隆尼的俄羅斯科學家，他目前在布法羅的羅斯韋爾公園癌症研究所工作。他是聖彼得堡人，在2000年代初期從事癌症治療研究時意識到，雷帕黴素減緩腫瘤生長的特性也可能有助於減緩衰老過程。他對雷帕黴素的潛力和安全性深信不疑，以至於自己嘗試了它。“有些人問我，服用雷帕黴素是否危險？”布拉戈斯克隆尼説。“不服用雷帕黴素比暴飲暴食、吸煙和不繫安全帶一起做更危險。”

攝影師：大衞·布蘭登·吉廷為《彭博商業週刊》拍攝許多同事認為他的倡導有些過火。當布拉戈斯克隆尼向主要期刊提交論文提出這些論點時，遭到了殘酷的拒絕。“有時，審稿人會叫我名字，”他説。這種情況在2009年開始改變，當時一項大型國家衞生研究院資助的研究證實，雷帕黴素及其衍生物幫助小鼠活得更久。國家衞生研究院的科學家在小鼠20個月大時開始給它們服用這種藥物，這在小鼠的年齡中相當於晚期中年（小鼠通常活兩到三年）。服用雷帕黴素的雄性小鼠壽命延長了9%。雌性小鼠的壽命延長了14%。這大致相當於給60歲的女性一顆藥丸，使她們能夠慶祝自己的95歲生日。

有一個問題：雷帕黴素抑制免疫系統（這就是它在移植中有效的原因）。許多科學家和醫生認為，這一事實是它作為抗衰老藥物的致命弱點。給免疫系統通常已經減弱的老年患者服用這樣的藥物，會使他們容易受到危及生命的感染，從而失去目的。

對於像布拉戈斯克隆尼這樣的信徒來説，2014年聖誕前夕出現了一個突破。那時，一篇論文出現在科學轉化醫學，這是科學系列期刊的一部分。根據在澳大利亞和新西蘭進行的研究，雷帕黴素的衍生物依維莫司在有限劑量下被證明可以改善老年患者的免疫反應。這不是那種會上CNN的事情，但在研究人類衰老的科學家們的世界裏，這很重要。“一個分水嶺，”紐約艾爾伯特·愛因斯坦醫學院的衰老研究主任尼爾·巴爾齊萊説。

“人們已經一次又一次地證明雷帕黴素延長了壽命……我將其視為終極預防醫學。”

費什曼，諾華生物醫學研究所所長

攝影師：克里斯汀·柯林斯，彭博商業週刊研究首次顯示，雷帕黴素似乎增強了免疫反應的某些方面，提高了研究人羣（均為65歲或以上）流感疫苗接種的有效性。“它似乎是調節免疫反應，而不是抑制它，”巴爾齊萊説。“這非常令人興奮。”這項研究還值得注意，因為諾華為其提供了資金。在大多數情況下，製藥巨頭對衰老避而遠之，傳統智慧認為這是一條充滿偽科學的金錢陷阱。2008年，葛蘭素史克以7.2億美元收購了由哈佛教授大衞·辛克萊創辦的生物技術初創公司Sirtris Pharmaceuticals，該公司正在開發基於白藜蘆醇的藥物，這是一種存在於紅酒葡萄皮中的抗真菌化合物。白藜蘆醇在媒體上得到了大量報道，包括60分鐘、紐約時報和芭芭拉·沃爾特斯。人們説它是“法國悖論”的原因：儘管法國人吃高脂肪食物，但他們仍然保持健康。一篇備受關注的自然論文顯示，吃高脂肪飲食的小鼠在白藜蘆醇的作用下壽命更長。在研究發表後，白藜蘆醇補充劑的銷售從幾乎為零飆升至每年約1億美元。但這些藥物在人體試驗中都失敗了，2013年GSK關閉了其Sirtris部門，解僱了除少數員工外的所有員工。

“雷帕黴素和白藜蘆醇之間的區別在於，雷帕黴素確實如廣告所説的那樣有效，而白藜蘆醇則沒有，”華盛頓大學的凱伯萊因説。“如果你查看數據，你必須同意。”凱伯萊因與辛克萊爾在麻省理工學院一起上研究生，是白藜蘆醇的早期批評者，他指出白藜蘆醇實際上從未延長正常小鼠的壽命或減緩衰老——它似乎只在肥胖小鼠中有效。

研究發現，雷帕黴素可以減少與年齡相關的骨質流失，逆轉心臟衰老，並減少小鼠的慢性炎症。甚至已經顯示出可以逆轉小鼠的阿爾茨海默病。諾華的研究是首個考察雷帕黴素對健康老年人衰老相關參數影響的研究。“這是一個里程碑式的研究，”巴克研究所的肯尼迪説。“這是我們需要更多的研究類型。”

這並不意味着每個人都應該向醫生請求開處方mTOR抑制劑。批評者表示，對於身體健康的人來説，這可能風險太大。除了免疫抑制的可能性，雷帕黴素的副作用還包括口腔潰瘍和傷口癒合受損。“雷帕黴素作用於正常細胞功能的基本途徑，直到我們有更多的安全數據之前，不能作為健康人使用的藥物，”南加州大學的教授瓦爾特·隆戈説，他發現了與TOR相關的關鍵途徑。他指出，週期性禁食也會關閉相同的途徑，而沒有副作用。

諾華的研究人員試圖通過以非常低的劑量和在特定時間內給藥來規避免疫抑制的副作用。他們發現其益處在藥物停用後仍然持續。但諾華的研究在這個問題上遠非決定性，亞利桑那大學免疫生物學系主任兼亞利桑那老齡化中心共同主任揚科·尼科利奇-祖吉赫説。

這項研究測量了對疫苗的反應，而不是對感染性病原體的反應。尼科利奇-祖吉赫擔心雷帕黴素會阻止免疫細胞快速增殖，以抵禦一支入侵病原體的軍隊。“我認為這並不能以任何方式、形狀或形式解決關於mTOR抑制劑在感染情況下會產生什麼影響的擔憂，”他説。

細菌 Streptomyces hygroscopicus 僅在復活節島上發現。

攝影師：托馬斯·穆尼塔/紐約時報/Redux一項定於三月開始的創新臨牀試驗可能會解決其中一些問題。凱伯林和他的華盛頓大學同事丹尼爾·普羅米斯洛計劃在中年寵物狗身上測試該藥物的小劑量。與其關注壽命（這需要數年時間），不如尋找藥物影響關鍵衰老相關參數的跡象，例如動脈硬化和心臟功能。如果成功，雷帕黴素及其衍生物可能成為首個抗衰老藥物——針對狗的。凱伯林對此並不介意：“我愛我的狗，”他説。“如果我們能做些什麼讓它們活得更長、更健康，我們就必須去做。我覺得我個人必須去做這件事。”

在九月，諾華董事長約爾格·萊因哈特宣佈公司對衰老研究的新承諾。“從長遠來看，可以説研發生產力持續下降，”他在瑞士巴塞爾的一次藥物開發會議上發表的主題演講中説道。衰老代表了一個肥沃的發現領域：識別與衰老相關的通路和蛋白質可能會產生有前景的藥物靶點，他説。通過調整正確的通路，研究人員理論上可以預防一系列與年齡相關的疾病。諾華並不是唯一一家這樣做的公司：總部位於芝加哥的艾伯維與谷歌創立的衰老研究企業Calico完成了一項7.5億美元的合作。

雷帕黴素並不是唯一一種被廣泛使用的藥物，它似乎具有可能的抗衰老特性。數百萬糖尿病患者服用一種叫做二甲雙胍的藥物，這種藥物已經存在了幾十年。與雷帕黴素一樣，二甲雙胍在一項臨牀試驗中延長了聯邦資助的小鼠的壽命。而且有證據表明，它可能對人類也有同樣的效果。糖尿病通常會使一個人的壽命減少大約五年。但一項大型回顧性分析發現，服用二甲雙胍的糖尿病患者的死亡率比同一醫生辦公室的非糖尿病患者低15%。 “在我看來，這表明它實際上是針對衰老的，”肯尼迪説。

“我仍然對會有一個神奇的解決方案持懷疑態度，”諾華的費什曼説。但2014年的研究“是一個很好的概念驗證”

不過，他們面臨的問題與讓GSK絆倒的那個問題是一樣的：FDA不太可能批准任何旨在“治療”衰老的藥物，因為衰老不被視為一種疾病。另一個障礙是對任何藥物的高安全標準，這些藥物實際上將用於治療健康人。“它的副作用必須少於阿司匹林，”德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心的藥理學家蘭迪·斯特朗説，他參與了2009年NIH的研究。

這也許可以解釋為什麼諾華在針對特定疾病的療法上採取漸進的方法，馬薩諸塞州劍橋市諾華生物醫學研究所的負責人、公司執行委員會成員馬克·費什曼博士説。“我們是以治療為導向，而不是尋找能讓每個人活到120歲的藥丸，”他説。

該公司的與年齡相關的藥物管線包括一種旨在治療心力衰竭的新藥，歐盟最近已加快其批准進程。另一種藥物bimagrumab旨在逆轉肌肉流失。被FDA指定為“突破性”藥物，它即將進入針對一種罕見病症——散發性包涵體肌炎的第三階段臨牀試驗，但它可能對老年人的肌肉萎縮和虛弱有更廣泛的應用。“這整個虛弱問題與阿爾茨海默病一樣，是導致老年人失能和悲傷的原因，”Fishman説。

正在研發的還有一種可能恢復老化關節軟骨的藥物，以及最有趣的一種激進基因療法，旨在逆轉耳道中對良好聽力至關重要的“毛細胞”的損失，但這些細胞會因抗生素、化療和“過多的Lady Gaga”而受到損害，Fishman説。

他對雷帕黴素的抗衰老潛力持謹慎態度，該公司的衍生物以Afinitor品牌名稱用於癌症治療，以Zortress用於移植，2012年的銷售額剛剛超過10億美元。（輝瑞在2009年收購了Wyeth，也以Rapamune品牌名稱銷售一種版本。）“我仍然對會有一個神奇的解決方案持懷疑態度，”Fishman説，“但[2014年的研究]是一個很好的概念驗證，足夠具有挑釁性，我們至少會考慮如何以及是否應該繼續。”

Blagosklonny則沒有那麼謹慎或耐心。在他看來，雷帕黴素已經獲得使用批准超過15年，沒有報告嚴重問題。“我讀過所有關於副作用的論文，”他説，“副作用比阿司匹林少。”當他服用它時，他説，這讓他感覺更好，“就像鍛鍊一樣。”

諾華強烈反對這種非標籤使用。在一封電子郵件中，發言人瑪麗倫·加拉赫寫道：“現在判斷低劑量雷帕黴素是否會延長人類壽命還為時尚早。需要在臨牀試驗中證明有利的風險/收益比，以確保像雷帕黴素這樣的mTOR抑制劑在與衰老相關的疾病中具有可接受的安全性和有效性。”

無論如何，人們可以想象塞赫加爾會感到自豪。在1998年被診斷出癌症後，他的兒子阿賈伊説，塞赫加爾也開始服用雷帕黴素——儘管該藥物尚未獲得任何批准。他有一種直覺，認為這可能有助於減緩癌症的擴散，而他的癌症已經轉移到肝臟和其他器官。醫生給了他兩年的生命預期，但他活得更久，因為腫瘤似乎變得休眠。他唯一遭受的副作用是口腔潰瘍，這算是相對較小的代價。

但在2003年，經過五年，70歲的塞赫加爾決定停止服用該藥物。他告訴妻子，否則他永遠不知道這是否真的在抑制他的癌症。腫瘤很快復發，他在幾個月內去世，阿賈伊説。“在他臨終時，他對我説，‘我做過的最愚蠢的事情就是停止服用藥物。’”

吉福德是 《春雞》一書的作者，該書關於衰老的科學，於二月出版。

(更新了AbbVie與Calico之間合併的價值。)