施一公取得突破 龍科多：點對了科技樹，施一公諾獎級成果僅是開始
有人問龍哥，施一公院士的最新成果有沒有希望拿諾獎，龍哥説三點：第一，2個同級別成果都拿了；第二，施一公這次拿不拿不重要；第三，比一個諾獎更值得高興的是，中國科學家點對了科技樹。
8月21日，擬任清華副校長的施一公，又收穫了重大科研成果，他的研究組在《科學》（Science）同時在線發表了兩篇研究長文，給出了對剪接體近原子分辨率結構的解析，這是細胞內最後一個其結構等待被解析的超大複合體，其工作機制是基礎生命科學領域長期以來備受關注的核心問題。國外同行評價稱：“施一公取得的這項成就將得到諾貝爾獎委員會的認真考慮（serious consideration）。”
據《賽先生》對施一公的一篇專訪介紹，施一公這一次振奮地表示：“這項研究成果的意義很可能超過了我過去25年科研生涯中所有研究成果的總和！”他還説：“我此前以通訊作者身份在《科學》、《自然》和《細胞》上發表的文章總共接近50篇，但我覺得這次的意義特別重大！”
龍哥看了消息，覺得施一公的話似曾相識。
就在去年，施一公團隊首次揭示老年痴呆症致病蛋白精細三維結構，他當時也表示：“這是我職業生涯上最重要的突破。”
像施一公這樣的大牛，過去二十多年裏早已成果斐然，怎麼就這麼巧，最近接連取得的突破，偏偏都超越了以往？
施一公和閆創業、杭婧、萬蕊雪討論試驗數據。
這當然和施一公及三個學生的技術與膽識分不開，但光有能力與拼搏是不夠的。這項研究有多難？在所有真核生物中，基因表達分第一步轉錄、第二步剪接和第三步翻譯組成。目前，第一步與第三步中的關鍵催化機器RNA聚合酶與核糖體的結構解析已分別被授予2006年和2009年的諾貝爾化學獎。基因表達第二步中的關鍵分子機器剪接體的原子結構解析因其複雜性難度巨大，20年來全世界許多一流實驗室都在攻堅，卻無突破。
諾獎級別的成就往往需要機遇的垂青。而這次，**有一項重要的科技樹中國科學家點對了，那就是冷凍電子顯微學技術（冷凍電鏡）。**用施一公自己的話説：“如果沒有清華大學冷凍電鏡平台，是不可能完成這項成果的。”
有了一隻能下金蛋的雞，可能比有了一兩個金蛋更重要。
施一公團隊去年利用冷凍電鏡，讓人類第一次看到了一種老年痴呆症致病源——γ分泌酶複合物的真實形狀、組成和幾乎所有的蛋白質二級結構，最終獲得的分辨率達到4.5埃（1埃米即1米的十億分之一）。去年底，清華大學的顏寧教授和施一公院士等研究人員，利用冷凍電鏡，解析了兔RyR1與其調節子FKBP12結合時的結構，總體分辨率達到了3.8埃。今年，又是利用冷凍電鏡技術，他們讓人類首次在近原子分辨率（3.6埃）上看到了剪接體的細節，這有助於揭示與剪接體相關遺傳病的發病機理，又為攻克老年痴呆症找到了一把“鑰匙”。
剪接體複合物的三維結構。
老年痴呆症致病蛋白結構
假如人類有朝一日攻克了老年痴呆症，那麼施一公團隊固然是功不可沒，但對施一公團隊來説，最大的功勞可能莫過於冷凍電鏡技術近來的蓬勃發展。2014年初，冷凍電鏡曾被《自然》雜誌評選為“2014年最受關注的技術”，這自然是當之無愧。
2014冷凍電鏡三維分子成像國際研討會與會人員合影，注意看頭髮！
冷凍電鏡技術最先由歐美國家在上世紀70、80年代開發並應用，我國科學家在90年代開始冷凍電鏡技術的研究，起步比較晚。一直以來，研究蛋白質結構有三種主要方法：X射線晶體衍射、核磁共振以及單顆粒冷凍電子顯微鏡（冷凍電鏡）。過去，人們認為冷凍電鏡的分辨率不夠高，如果研究分子量較大的病毒、核糖體等還可以，而研究小分子量的蛋白質則無法實現。
幸運的是，清華在上述三種方法中選擇重點發展的冷凍電鏡技術，在過去兩年裏取得了革命性的進展，其照相機技術和軟件分析的圖像處理技術的進步，大幅提高了冷凍電鏡的解析能力。“打個比方説，以前的照相機技術不行，照片非常模糊，有層霜。2013年，這層霜去掉了。這時候，我們的研究才突飛猛進。”施一公這樣介紹。2009年諾貝爾化學獎得主Venki Ramakrishnan曾通過X射線晶體學技術揭示了細菌核糖體的結構，如今，通過冷凍電鏡技術能夠更快更好地完成這項工作。
2008年時，國內還只有清華大學訂購了一台300kV的Titan Krios冷凍電鏡，只有一兩個課題組從事冷凍電鏡應用研究。當時亞洲首台Krios冷凍電鏡落户清華，代表中方參加簽字儀式的正是施一公教授。這種價值約140萬美元的電鏡當時全世界也不超過10台。施一公表示：“如果沒有冷凍電鏡肯定做不到今天的結果，而當年確實沒想到冷凍電鏡會出現飛躍性的進展。”
當時簽字儀式上的施一公教授
冷凍電鏡TITAN KRIOS（300KV），房頂得被挖開
裏面複雜的結構
如今，清華已擁有世界最大的冷凍電鏡系統，國內從事冷凍電鏡應用研究的課題組，從2008年的一兩個，增加到了近20個。在2014年的冷凍電鏡三維分子成像國際研討會與會人員合影上，已經能看到許多是國內學者，大多數是華人學者，而在2008年時，會議的所有報告人還都來自海外。當初的選擇既是幸運的，也是明智的，用施一公的話説：“你不能等到萬事俱備的時候才開始，那時候黃花菜都涼了。”
在科技樹的三岔口，中國科學家選的這隻下蛋的雞，前景非常廣闊。華人學者程亦凡表示：“可以説今後5-10年電鏡實驗室培養的學生都不愁找工作。”這種技術有多瘋狂？有網友介紹了用它發文章、找工作的威力：
網友介紹導師的經驗
別以為這只是一項生物技術，電子顯微鏡技術。參與到這項革命中給生物學家帶來驚喜的，除了電子顯微學和晶體學的人才，還有物理、信號處理甚至數學人才。如在電鏡圖像分析和三維重構中，就要應用到最大概然統計分析理論和貝葉斯理論。
去年，結構生物學家Sjors Scheres因開發了RELION軟件包，將冷凍電鏡圖像轉變為精細的分子結構而入選Nature 2014年度十大科學人物。他主要的貢獻就是數學方面的。通過更好的計算機程序來解讀大量的數據，他和施一公教授合作確定了γ分泌酶複合物的結構，就是上文介紹的老年痴呆症致病源。計算機圖像處理技術的進步不僅稱補了電鏡方法固有的缺陷，而且使以前看似不可能的樣品的分析成為現實。
Sjors Scheres
現在，這項“讓任何放進顯微鏡的東西都變成金子”的科技，人才需求依然缺口巨大，“我們希望能夠吸納更多的優秀人才從事冷凍電鏡的研究，推動這一技術的快速發展。”程亦凡説。
回到開頭龍哥的話。在龍哥眼裏，中國科學家搶佔先機，抓住了冷凍電鏡的黃金時代，其意義已經超過了諾貝爾獎。對中國生命科學的未來，龍哥充滿信心。
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