只有一家大型製藥公司正在研發納米機器人療法 - 彭博社

插圖：斯蒂芬·戴維森當克里斯·法姆15歲時，他對光合作用產生了痴迷。他和父母及哥哥弗雷德里克住在距離瑞典東南部波羅的海海岸不遠的一個農場，那裏是一片温和的丘陵，穿插着樺樹和雲杉的森林。對於兩個充滿活力的男孩來説，這裏是個天堂，他們大部分空閒時間都在户外，常常和祖父在一起。祖父帶着克里斯和弗雷德里克在森林中長途跋涉，教他們關於樹木和野生動物以及土地的豐富性，而他是家族中最後一個耕種這片土地的人。

彭博社商業週刊《狗人》電影來拯救兒童書籍行業私募股權潮人正在爭奪你最喜歡的應用程序梅格·惠特曼在非洲的使命：美國科技勝過中國沒有被監禁的。尋求庇護者佔據了拜登承諾關閉的監獄1980年代末和1990年代初是瑞典環境關注上升的時期。氣候變化開始進入公眾意識，切爾諾貝利的異常輻射首次在瑞典的一座核電廠被檢測到。對青少年克里斯來説，似乎世界將在沒有找到一種激進的新清潔能源的情況下自我毀滅。他認為，光合作用一定是關鍵：如果植物可以僅憑空氣、水和陽光產生無限的能量，為什麼人類不能呢？

“我記得當時想，‘周圍有這個秘密，我們應該能夠利用它，’”Famm説。“在自然界中，顯然有一種科學基礎的方法來做到這一點。”他決心學習關於生物化學的所有知識。為了他的高中論文，Famm設計了一系列實驗，以測量當葉子塗上不同染料和蠟時光合作用的效率。

Famm現在38歲，留着一頭蓬鬆的金髮，帶着一種唱歌般的口音，暴露了他的斯堪的納維亞根源。他把瑞典鄉村的田園樂趣換成了一個迷宮般的研究中心，擠在倫敦北部史蒂文納奇的一條高速公路和一條鐵路之間。在三月的一個狂風呼嘯的星期二，Famm被擠在一個現代主義的花園小屋裏，大小約為一輛大型貨車，設在一個庭院中。

這個複雜的設施屬於葛蘭素史克，這家價值1000億美元的英國製藥公司，Famm負責開發一種稱為生物電子學的治療方法。這個想法是創造大小如米粒甚至更小的植入物，可以直接固定在神經上以治療疾病，增強或替代藥物。植入物內部有電池，可以發送微小的電脈衝，理論上可以改變神經信號，以放鬆哮喘患者的氣道，或者減少克羅恩病患者腸道的炎症。甚至癌症也是一個長期目標。理論上，副作用可能比藥物要小，因為藥物會向身體注入外來分子。醫生可以不再擔心患者忘記服藥。

像光合作用能量一樣，生物電子學利用的是已經存在的東西：將身體的每個部分與大腦連接的神經系統連接。“你借用的是那些已經存在的電路，”Famm説。“這些電纜連接着我們所有的器官。它們的作用是控制我們的生理。”

基礎概念已經得到很好的確立，他所描述的早期版本已經在市場上出現。不過，這個項目是一個長遠的賭注，格蘭素幾乎在其大型製藥同行中是唯一在進行這樣的嘗試。它已經啓動了一個5000萬美元的生物電子學風險投資基金，並資助了大約100名外部科學家，以及一個由30人組成的內部研究團隊，因為微型設備可能為藥物開發的無情算術提供解決方案。過去十年，傳統分子療法在廣泛疾病上的巨大進展，但治療的價格卻越來越高。根據行業組織PhRMA的數據，平均新藥從實驗室到藥房需要10年和26億美元。同時，美國作為全球最盈利的市場，醫院和保險公司正在抵制高價格，壓縮回報。這些植入物及其相關的進展都可以申請專利，從而使其發明者鎖定收益。

儘管格蘭素離放棄傳統藥物開發還遠遠不夠，但該公司比大多數公司更需要一個成功。核心每股收益，作為其首選的盈利能力衡量標準，在過去10個季度中有8個季度下降。格蘭素的重磅哮喘治療藥物Advair即將在美國面臨仿製藥競爭，而一項新心臟藥物和癌症疫苗的重大試驗在最後階段失敗。該公司的股票在過去幾年中落後於同行。

更糟糕的是，葛蘭素史克在免疫療法和肝炎藥物的突破上幾乎錯失良機，這些突破使得競爭對手如默克和百時美施貴寶迅速崛起。此外，2014年在中國發生的賄賂醜聞導致其被罰款4.89億美元。今年3月，葛蘭素的首席執行官安德魯·威蒂表示，他將在2017年辭職，原因是投資者對其薄弱的研發管道表示批評。 神經系統有點像計算機。神經元要麼開，要麼關，1或0，以稱為動作電位的電衝動以模式的形式發射，傳遞來自大腦的指令。引入新的電脈衝可以調整這些模式，阻止某些命令並鼓勵其他命令。科學家們現在認為，脈衝的精確波長和頻率極為重要，並可能需要隨時變化以達到預期效果。

生物電子學的早期原型正在老鼠身上進行測試。這些植入物大約是藥丸的大小，包裝在樹脂、金屬或陶瓷中，採用無線供電。葛蘭素計劃明年對三種主要慢性疾病進行初步的人體試驗，使用第三方設備，首個由公司自行開發的植入物將在2019年推出。它不會具體説明正在研究的疾病，但關節炎和糖尿病是大錢所在。全球五大暢銷藥物中有三種主要用於關節炎，其中以艾伯維的Humira為首，每年收入超過140億美元。

將電力作為藥物使用並不牽強。心臟起搏器自1930年代以來就已存在。最早的型號需要手動搖動以產生電壓。最近，深腦刺激已成為帕金森病的常見治療方法。電極從通常植入軀幹的電池中穿入大腦深處。

“神經工程的難點在於‘神經’部分”

葛蘭素史克和一小部分其他公司及研究機構設想的目標遠更宏偉：微小設備可能像袖口一樣包圍一束神經纖維，佈滿更小的電極，類似於小輪子上的輻條。它們能夠自主監測症狀並相應調整電輸出，或許可以伴隨患者一生。

首先需要克服一系列令人畏懼的挑戰，但有一個尤為突出：理解身體極其複雜的神經網絡。科學家們仍然不知道哪些神經元控制哪些器官功能，或者如何精細調整它們的行為。正如麻省理工學院腦圖譜項目負責人愛德華·博伊登所説，“神經工程的難點在於‘神經’部分。” 法姆於2002年來到英國攻讀 劍橋大學的分子生物學博士學位。他夢想着追隨詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克的腳步，這兩位是DNA分子的發現者，他開始在兩人於1953年取得突破的同一研究所工作。法姆的導師是格雷格·温特，一位在抗體研究方面的科學家，他的研究導致了Humira的開發和一系列生物技術公司的創建。温特是一位嚴格的導師，在法姆的論文草稿上用紅筆寫下邊注，指示他刪除整段“廢話”，專注於幾個具體概念。法姆專注於抗體工程，設計精確靶向的蛋白質以對抗疾病。

儘管Famm表示劍橋為“我生命中最美好的幾年”負責，但他仍然對學術界的緩慢節奏感到不滿，並且覺得基礎研究與現實世界產品之間似乎存在着巨大的距離。他在2006年離開實驗室，去諮詢公司麥肯錫工作。Famm説他的學術同事們認為他是在“與魔鬼簽訂契約”——除了温特，他告訴Famm這是為了將來產生重大科學影響的正確選擇。在擔任顧問三年後，Famm轉而為葛蘭素的研發部門擔任戰略家，這份工作要求他掃描醫學研究的前沿，以尋找最有前景和最有利潤的概念。

Famm持有一個生物電子神經植入物攝影師：Kalpesh Lathigra，來自彭博商業週刊葛蘭素的製藥根源可以追溯到1840年代，當時其前身公司之一推出了比奇姆藥丸，這是一種由蘆薈和生薑製成的維多利亞時代瀉藥，也被宣傳用於“女性疾病”。現代公司是通過幾十年的併購將多個小公司組合而成的。有些實驗室外套上仍然印有葛蘭素威康的淡藍色標誌，該公司在2000年與史密斯克萊因比徹姆合併後不復存在。

當Famm到達時，公司對新收入的需求變得迫切。2008年，葛蘭素15種暢銷藥物中的四種專利保護已到期，而2010年，一種主要的糖尿病藥物Avandia在研究表明它可能導致心臟病發作後不得不大規模撤回市場。同年，摩洛哥出生的分子生物學家Moncef Slaoui，負責研發，召集了一個小組，探索傳統制藥之外的突破。Famm是團隊的一員。他説，指示是“查看技術、信息技術和生物學之間的融合，看看是否有一些東西。” “這是一個有些模糊的任務。”

在2011年春季，Famm和其他高管聚集在位於倫敦梅費爾的葛蘭素史克市 townhouse 辦公室，觀看了一場關於前庭植入物的演示。這些設備可以幫助因疾病而失去平衡感的患者。它們被放置在內耳中，測量頭部的運動，並將這些信息轉換為精確的電脈衝，通過電極傳遞到神經分支和大腦，直接將信息傳遞到神經系統。它們類似於聽力的人工耳蝸，傳統的聲音放大助聽器就像F-22與熱氣球之間的關係。“回想起來，這聽起來很明顯，”Famm説。“難道你不能在身體的其他地方做到這一點？為什麼在身體的其他地方不這樣做？”他和Slaoui找到了他們的重大創意。 接下來的18個月裏，兩人花了很多時間拜訪世界各地的科學家，即使他們的研究似乎只是鬆散相關。其中一次旅行是前往亞特蘭大的喬治亞理工學院，拜訪材料科學家Zhong Lin Wang。他的研究證明了“自供電納米設備”的可行性，這些設備可以從環境中的微小振動中產生自己的電力。斯坦福大學的化學工程教授Zhenan Bao被諮詢，以瞭解她對神經與電場之間相互作用的看法。

隨着他們瞭解更多，Famm和Slaoui需要回答一個重大問題：葛蘭素是否會嘗試設計植入物，直接插入大腦以治療身體其他地方的疾病？還是會針對外周神經系統，即連接組織、肌肉和器官的網絡？他們擔心同時嘗試兩者可能會過於龐大和昂貴。然而，另一次前往瑞士的旅行幫助解決了這個問題。這對夫婦前往洛桑的一個方形實驗室校園，拜訪以色列神經科學家Henry Markram，他領導着歐盟旗艦腦科學項目的一部分。他的研究專注於繪製和成像神經組織中數十億個連接。

“回頭看這聽起來顯而易見。難道你不能在身體的其他地方做到這一點嗎？為什麼在身體的其他地方沒有做到呢？”

馬克拉姆給他的訪客們提供了3D眼鏡，以查看老鼠皮層柱的模型，這是一塊相對簡單的外周神經解剖結構，但仍然由數百萬個細胞組成。其複雜性令人難以置信——這正是馬克拉姆的觀點。當法姆和斯勞伊開車回機場時，他們一致認為，要在下一個十年內提供盈利的藥物，他們必須專注於外周神經系統。

法姆着手組建一個小團隊，並在大學實驗室招募合作伙伴。麻省理工學院的博伊登是早期支持者之一，賓夕法尼亞大學的利特實驗室的名字來源於布萊恩·利特，該實驗室使用石墨烯等特殊材料開發腦植入物。2013年，葛蘭素將其生物電子努力公之於眾。在那一年的《自然》雜誌評論中，法姆和學術合作者邀請讀者“想象一個電信號成為醫療治療主流的日子”，並宣佈了一項初步計劃，以資助多達40名外部研究人員。這個數字後來增加了一倍多，公司也收集了一些強大的盟友。國防高級研究計劃局（Darpa）正在資助麻省理工學院、約翰霍普金斯大學等地的實驗，而國家衞生研究院推出了一項2.3億美元的計劃，以鼓勵研究。

葛蘭素還為外部研究人員啓動了一項類似XPrize的挑戰，提供600萬美元的獎金，獎勵那些試圖創造出有效植入物的團隊。法姆將大部分實驗室工作留給他人，同時監督戰略，他不會透露公司的總支出。他只説，最終的啓動成本“與通常為分子藥物所引用的成本非常接近”——或者可能達到數十億美元。他認為，之後的經濟效益可能比傳統藥物更具吸引力，因為設備理論上可以通過對其發射模式進行輕微調整，重新用於許多不同的疾病。

克里斯·法姆攝影師：卡爾佩什·拉希格拉為《彭博商業週刊》拍攝 葛蘭素的目標是在未來 十年內推出一款可銷售的產品。但為了針對特定的神經纖維束，醫生需要弄清楚哪些神經“電路”控制特定器官的功能，而這樣的神經系統“功能圖”尚不存在。“我們今天擁有的技術在目標定位方面確實相當有限，”達爾帕生物電子項目的經理道格·韋伯説。為了有用，這些圖還需要顯示刺激的模式和頻率如何影響一個器官。或者，正如斯勞伊所説，“加速你的心跳在電信號上意味着什麼？是嘟嘟嘟？還是嗡——嘟，嘟，嗡——？”

麻省理工學院的博伊登正在嘗試通過“擴展顯微鏡”來繪製神經：他用類似於尿布中的聚合物包圍樣本，然後加入水，將其放大到可以更容易研究其複雜連接的尺度。另一個研究方向涉及一種聽起來很奇特的學科，稱為光遺傳學。首先，一種人工病毒改變神經元的基因組成，使其對光敏感。研究人員隨後使用光來開關它們，並進一步測量下游的反應。這使得理解哪些神經元控制特定器官功能成為可能，並最終用植入物對其進行靶向。

葛蘭素還需要開發以下內容：可以持續數十年的小型電源；能夠讀取和分析生物信號並調整輸出的植入物內的計算機；以及不會隨時間降解或損害脆弱神經的材料。在微小的尺度上，斯勞伊表示，金屬和塑料並不總是與人體組織相容。“大多數材料都是尖鋭的，而生物是光滑的，”他説。

一種由葛蘭素史克和達爾帕資助研究的物質是形狀記憶聚合物，它在室温下是堅硬的，但加熱後變得靈活。電子元件可以層疊在堅硬的表面上；然後聚合物被加熱成一種緊緊包裹神經的形狀，幾乎像收縮包裝。研究員沃爾特·沃伊特表示，原型設備的厚度是人類頭髮的三分之一，由外科醫生“用穩健的手和顯微鏡”放置。其他方法可能涉及粘合劑或磁鐵。

在明尼蘇達州羅切斯特的梅奧診所，科學家們正在研究在3500華氏度下製造的電導合成鑽石，以使腦植入物更有效。鑽石是一種良好的材料，可以即時測量神經遞質（如多巴胺）的濃度。完善這一過程將有助於“閉合迴路”，使某些設備能夠監測它們對大腦的影響並自主調整設置。由於在製造過程中使用了硼，這些寶石發出藍光，像希望鑽石一樣。

未知的規模和某些提案的奇異科學氛圍為懷疑者提供了充足的彈藥。“我想要經過驗證的產品、路徑和商業模式。這聽起來風險很高，”總部位於日內瓦的醫療投資公司NeoMed Management的管理合夥人克勞迪奧·內西説。“當某些政府機構或慈善機構參與某件事情時，我就不參與。他們的任務是關注非常未來的技術，虧損不是問題。”

但比葛蘭素小得多的公司正在嘗試利用這項技術賺錢。去年，美國食品和藥物管理局批准了位於明尼蘇達州聖保羅的EnteroMedics公司的一種設備，旨在減少極度肥胖者的食慾。該設備被宣傳為一種替代減肥手術的選擇，植入物由一對縫合在迷走神經周圍的四分之一英寸寬的電極組成，這條神經是從大腦到腹部的高速公路。硅膠導線連接到一個大小如撲克牌的電源和控制單元，插入皮膚下方。該裝置的開發耗時超過十年，期間EnteroMedics損失了2.85億美元。另一家公司NeuroPace最近開始營銷一種名為RNS系統的癲癇設備，它通過快速電衝擊監測和停止癲癇發作。它包括一個厚度為八分之一英寸的彎曲電源單元，放置在顱骨內。然後外科醫生將導線穿過腦組織，連接到患者癲癇發作的集中區域。該設備自1990年代末以來一直在開發中。 藥物仍然是葛蘭素的賺錢項目。絕大多數的13000名研發員工緻力於開發常規藥物，投資者正在關注這些藥物，以尋找公司復甦的跡象。

距離Famm在史蒂文尼奇的辦公桌几百英尺的地方，是一排排實驗台，專注於藥物發現的基礎工作：篩選數千種分子化合物對特定疾病的影響。機器人手臂嗡嗡作響，選擇用於測試的小瓶；自動分配器每次測量幾納升的液體。每個月大約進行250個實驗，利用超過200萬種化合物的庫，並生成數TB的數據。

分子工作是Famm在劍橋時最初接受的訓練。但在那之前，他已經準備好要突破常規。小時候，Famm和他的兄弟（現在是H&M的高管）“有一百萬個不同的俱樂部，只有他和我”，他説，專注於追蹤動物或與鄰居進行模擬戰爭。作為長子，Fredrik總是領導者，只有一個例外。他把發明俱樂部交給Kris負責。“在這個領域有一點前沿，”Famm談到生物電子學時説。“但這正好合適。” —與艾倫·胡特合作