約伊茲的倉鼠顧瑩：看慣了新聞反轉，你知道醫學界也有反轉劇嗎
在最近幾年的網絡上，“反轉劇”這個詞被越來越多地形容那些由於當事人隱瞞真相、媒體報導或採訪出現疏忽、或是極少數情況下新聞工作者罔顧事實等原因，在原報道引發熱烈討論之後突然出現情節相悖的後續報道的新聞事件。“反轉劇”的產生固然是新聞報道工作的一種失職，然而從另外一個角度看，也説明了如今羣眾對消息的辨識能力有了顯著提高。
除了新聞報道領域，學術界也因知識更新而經常能夠看到“反轉劇”的發生。例如在去年12月16日塵埃落定的羅格列酮藥物安全事件（又稱“文迪雅事件”），就是醫學界“反轉劇”的代表。雖然鮮有患者在這次藥物安全事件中真正因藥物不良反應而受到傷害，但不恰當的制裁措施為藥企帶來數以十億計的經濟損失，以及事件本身對藥物研發造成的不利影響，還是讓它成為了醫學專業人士甚至是不少普通人眼中的“大新聞”。
“未來新星”陷入漩渦
在2007年以前，“文迪雅”（羅格列酮的商品名）這個名字一直被與“重磅炸彈”、“突破性新藥”等光環聯繫在一起。這款於1999年5月在美國（2000年在歐盟和中國）上市的糖尿病藥物，此前不僅被醫學界視為“糖尿病治療領域的突破”，也得到了醫生和患者的廣泛認可。從它2006年創紀錄一般的32億美元年銷售額中，不難看出它有着多麼廣闊的應用前景。
羅格列酮這麼受醫患歡迎，有着自己獨到的理由。
眾所周知，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一種以血糖升高及相關併發症為主要表現的嚴重代謝疾病，患者體內的胰島素在發揮其降血糖和調節代謝的作用時受阻（“胰島素抵抗”），導致倚賴於胰島素的血糖調節功能受損，不受控制的血糖水平又會對身體的各個器官（如視網膜、神經、腎臟、血管）造成直接損害，嚴重影響患者的生活質量甚至是壽命。
在T2DM患者中，誘發胰島素抵抗的重要因素之一，便是分佈失衡的脂肪。作為胰島素的重要作用部位，脂肪組織（尤其是堆積在腹部和內臟的脂肪）既受胰島素的調節，又會反過來干擾胰島素調節葡萄糖轉運的能力，因此脂肪組織過多會顯著影響人體對胰島素的敏感性，甚至導致T2DM。羅格列酮的獨特之處，就在於它能夠通過激活人體脂質調節的重要“信號站”——過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），從而幫助T2DM患者體內分佈不合理的脂肪“遷移”到合理的部位，倘若患者在服藥同時能夠堅持良好的生活習慣和適當的體育鍛煉，受羅格列酮刺激而“遷移”的脂肪就會被人體消耗。從這一角度來看，説羅格列酮是治療T2DM的“突破性新藥”毫不為過。
然而正如一句流行語所言，“理想很豐滿，現實很骨感”，羅格列酮在上市之後並沒能像研發企業葛蘭素史克（GSK）所想象的那樣，成為糖尿病治療領域的翹楚。這一方面是因為羅格列酮需要配合生活習慣改變和體育鍛煉，才能達到最好效果（很多患者難以做到這一點）；另一方面也和羅格列酮具有一定的不良反應（如加重心力衰竭，羅格列酮曾因該不良反應被各國藥監部門警告）密切相關。但儘管離理想有着一定差距，當時的羅格列酮，依然是治療T2DM的“明星藥物”。
2007年，羅格列酮“明星藥物”的身份被一篇論文徹底打破：在這篇由美國著名心臟病學家、克利夫蘭診所心血管醫學教授史蒂文·尼森（Steven E. Nissen）發表在頂級醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌（The New England Journal of Medicine）》上的文章中，羅格列酮被發現與心肌梗死（風險增加43%）和心臟病死亡風險（風險增加64%）增加顯著相關。由於心肌梗死既是T2DM患者的易患疾病，又在某種程度上是T2DM發展的結果，因此一款治療T2DM的藥物被證明增加心肌梗死風險，無疑是十分要命的事。
其實早在2006年，GSK一項不甚嚴謹的內部研究就表明羅格列酮可以增加心肌梗死風險，但美國食品藥品監督管理局（FDA）在收到藥企提交的數據後，認為當時説明羅格列酮與心肌梗死存在相關性的證據不足，因此選擇暫時觀望。但這一次，包括FDA和EMA（歐洲藥品管理局）在內的藥監部門可是絕對不能再觀望下去了，FDA和EMA內部的相關部門在2007年秋立刻召開會議討論羅格列酮的安全性問題，結果認為“應該對羅格列酮的相關風險進行警告，但該藥對患者而言好處大於風險”。
根據上述討論結果，FDA於2007年11月為羅格列酮製劑的藥品説明書（Prescribing Information，PI）上加入了“黑框警告”（Boxed Warning，FDA對藥品安全性問題的最高警告），其中載有“羅格列酮可導致心肌梗死”之類的警告字樣；EMA同樣對歐盟各成員國下達修改説明書的通知，內容如出一轍。
醫學史上的“黑暗之日”
正當所有人以為事件會以警告措施收場之時，各大權威醫學雜誌（如《美國醫學會雜誌（JAMA）》、《內科學文獻（Archives of Internal Medicine）》）於2009年開始又陸陸續續刊登了關於羅格列酮與心肌梗死風險的研究，其中幾乎所有的研究都表明——羅格列酮能夠顯著增加T2DM患者患上心肌梗死，以及因心臟病而死亡的風險！
和這些研究一起被遞進FDA辦公室的，還有民眾的怒火：由於這些研究的結果被各大新聞媒體（如《華爾街日報》、路透社）報道，服用羅格列酮的患者紛紛認為自己被FDA和GSK所欺騙，他們開始藉助新聞媒體的曝光、街頭遊行示威和一系列針對GSK的訴訟來表達這種被“謀財害命”的憤怒。
被浩大聲勢所震驚的FDA和EMA高層，開始意識到羅格列酮並非是“有不良反應的降糖藥”那麼簡單；同樣被震驚的，當然是GSK的高層和研發羅格列酮的科學家們，他們直到此刻還難以相信，他們苦心經營的糖尿病新藥，昨天的“降糖新星”，在今日就成了眾矢之的。
然而難以置信歸難以置信，證據就在眼前：幾乎所有的研究都明確指出的結論，嚴謹數據分析和統計學方法之下那刺眼的P值（注：P值是醫學統計學中用於形容“差距是否達到顯著性”的指標），還有彷彿能從辦公室裏聽到的民眾的呼聲……這一切都在表明，“文迪雅”這個悦耳的名字，已經和“毒藥”，而不是“良藥”這個概念掛鈎。
隨後的事情似乎有點俗套，但卻並不平凡。經過為期數月的調查、內部專家組討論和獨立專家組分析，FDA和EMA於2010年9月23日宣佈了同樣的結論：羅格列酮增加心肌梗死和心臟病致死的風險是真實存在、毋庸置疑且十分嚴重的，藥物監管部門已經決定，展開和這一風險相關的行動！
在這一天，FDA局長瑪格麗特·漢伯格博士（Margaret A. Hamburg, M.D.）親自出席發佈會，並向在場的所有人説明，“FDA今天公佈的此項措施，是在認真權衡了羅格列酮的用藥利弊後，為了保護患者利益而採取的。我們正在尋求恰當的平衡以支持臨牀診療。”
隨後她宣佈，美國將對羅格列酮實施風險評估和最小化策略（REMS，FDA對於藥物所做的僅次於撤出市場的管制措施）：
●今後羅格列酮將只能被髮給不能使用所有替代藥物（如相同作用機理的吡格列酮），或正在服用該藥且有明顯益處的患者；
●所有需要給患者開具羅格列酮的醫生，以及所有需要羅格列酮治療糖尿病的患者，必須向FDA成立的REMS小組進行登記；
●從該計劃實施之日起，羅格列酮將只能通過美國境內少數幾個加入REMS的藥房發售，對於不能前往這些藥房購買的患者，只能向GSK公司郵購藥物；
●GSK從即日起立刻展開對正在進行的羅格列酮安全性研究RECORD的重新調查和分析，因為僅有該研究證實羅格列酮沒有心肌梗死風險。
相對於FDA，EMA的評估則表明，羅格列酮繼續在市場上存留，對患者造成的風險將大於該藥帶來的好處，因此羅格列酮將撤出歐洲市場。2天之後，中國國家食品藥品監督管理局（SFDA，現已更名為CFDA）發出“嚴密關注羅格列酮心血管風險”的公告，10月16日，SFDA宣佈在中國境內嚴格管制羅格列酮，僅能用於使用該藥可以獲得益處的患者，並需嚴格按照處方制度有限制銷售。中國包括新華社在內的諸多有名媒體，都對SFDA的管制措施進行了詳細的跟蹤報道。
在此之後很多年，醫學界一直視羅格列酮接受管制措施的日子——2010年9月23日為“醫學史上的‘黑暗之日’”，因為這一天FDA和EMA的決定無疑意味着，這兩個全球有名的藥品監管部門的信譽嚴重受損，甚至“崩塌”，GSK這家有着悠久歷史的藥企在這起事件中扮演了“醜陋、黑暗”的角色，現代的藥物監管也於這一天遭受了前所未有的強烈質疑。
2010年8月，美國《時代》雜誌發表了一篇關於羅格列酮事件的詳盡報道。報道稱，“超過1.4億的美國人每個月至少服用一種處方藥，他們依賴於FDA，以保證這些藥物安全有效。文迪雅的故事説明，這種信任，是一種賭博。”“FDA這種支離破碎的體系可能被證明是一種致命的犯罪。”
2011年5月18日，FDA關於羅格列酮的REMS計劃的全部細節正式開始實施，這似乎也意味着，“羅格列酮事件”就此結束。
意料之外的結局
沉寂近2年後，“羅格列酮事件”在2013年11月又一次被推上輿論的風口浪尖，這一次可並不是宣佈什麼針對羅格列酮的更嚴格管制措施（畢竟羅格列酮已經遭遇了REMS，比REMS更嚴格的制裁手段只有撤市），FDA所要公佈的是讓三年前還在“義憤填膺”的記者、患者和醫生們大跌眼鏡：
“目前已經確定，含有羅格列酮的藥物相對於T2DM的標準治療而言，不會增加心肌梗死和心臟病致死風險，因此FDA要求，取消於2010年設置的羅格列酮處方限制。”
這次FDA之所以能夠做出令人瞠目結舌的決定，很大程度上還是因為，針對羅格列酮安全性的兩項大規模研究——RECORD和BARI-2D，已經於2013年發佈最終數據。這兩項研究分別從不同的角度和患者背景，探討羅格列酮的心血管安全性，結果表明羅格列酮完全不增加心肌梗死和心血管死亡風險。FDA經過投票後認為，是時候給羅格列酮正名了。
在羅格列酮於美國的處方限制取消後，曾有美國的一位知名心血管病醫生髮表評論認為，雖然羅格列酮已經被這兩項大型研究所正名，但FDA此次行動的象徵意義大於實際意義，因為無論是醫生還是藥企都認為，即使撤銷限制，今後羅格列酮在糖尿病藥物市場上也會無人問津，限制措施所帶來的損失幾乎無法彌補。
2015年12月16日，羅格列酮於美國的REMS被FDA宣佈正式取消，患者獲得該藥無需受到任何處方之外的限制，此次變動涉及羅格列酮的所有制劑。然而在歐盟和中國，羅格列酮的限制措施沒有任何改動，就連此前對羅格列酮限制措施報道的各大大眾媒體，此次也沒有做出任何舉措。箇中緣由，恐怕是大眾早已喪失了對這個事件關注的理由。
在羅格列酮事件過後，糖尿病藥物領域一片繁榮，眾多針對全新機制的藥物上市銷售，它們佔據市場的勢頭已經壓過了當年的文迪雅（例如糖尿病新藥西格列汀的年銷售額已在40萬美元之上，打破了文迪雅當年的紀錄），而針對它們對患者的好處所進行的研究，還在繼續。
一片繁榮之下，當年的文迪雅，已經無人問津。
這也許不是任何人的錯，只是現代藥物安全體系之下，維護患者生命安全，所必須付出的代價。
這世界，它曾經來過。
參考文獻與書籍：
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