約伊茲的倉鼠顧瑩：中國的疫苗研發是怎樣從一窮二白到世界翹楚的

最近一段時間，即將上市的腸道病毒71型滅活疫苗突然成為了國內各大媒體的關注焦點。不僅是因為它是世界上第一種能預防腸病毒71（一種常感染嬰幼兒的腸道病毒，是嚴重傳染病“手足口病”的罪魁）感染的疫苗，也和它的“中國心”——從研發到生產完全由中國科學家自主完成——有很大關係。

這並不是中國科學家第一次靠研製疫苗而揚名海內外。很多人不知道，中國的疫苗研發早已走在世界前列，研究成果屢次獲得國際認可。從“一窮二白靠捐贈”到“自主創新美名揚”，中國疫苗產業在短短三四十年間的飛躍，堪稱是中國醫學史上的一個奇蹟。

乙肝疫苗：“國際合作”的典範

如果讓中國乃至於東亞國家的人來回答“什麼樣的傳染病讓你記憶深刻”這個問題，大多數人的答案毫無疑問將會是“乙型肝炎”。在東亞、東南亞乃至於整個亞洲，從20世紀70年代開始，乙型肝炎就成為了威脅人羣健康的頭號傳染病，因為乙型肝炎病毒（HBV）的感染者終生都會有很大的幾率死於病毒導致的肝細胞癌（HCC，即常説的“肝癌”）或肝硬化，而且HBV的傳播途徑（經體液、母嬰間或兒童期親密接觸）又導致其在人羣間能夠迅速蔓延。更何況，HBV感染至今都難以治癒，阻斷其傳播的唯一方法，就是通過疫苗接種，讓所有易感染者都具有對HBV的免疫力。

20世紀80年代，中國的HBV感染形勢十分嚴峻。1984年，中國的總人口還不到13億，每年就有約1.2億人感染HBV，而每年2000萬的新生兒中同樣有近10%難逃HBV魔爪，中國被稱為“乙肝大國”毫不為過。正是在這樣的背景下，當時的中國衞生部開始研究乙肝疫苗的生產和推廣免疫問題，以從新生兒入手控制HBV疫情。

正處改革開放初期的中國，科研實力仍然相對薄弱。基於國情考慮，衞生部曾打算用人源的純化乙肝疫苗（第一代乙肝疫苗技術）來完成國家免疫計劃。這種疫苗來源於從HBV感染者體內提取純化的HBV亞病毒顆粒，生產技術簡單易操作，看起來似乎很合理。這種顆粒通常只含有乙肝病毒表面抗原（HBsAg），而作為HBV外殼的該物質，能夠刺激免疫系統產生對抗HBV的抗體。

然而，這種人源性疫苗由於需要從HBV感染者的血液中提取，自然無法完全消除傳播HBV的可能性。衞生部在經過慎重考慮後，還是決定嘗試生產基因重組乙肝疫苗（第二代乙肝疫苗技術，在當時最先進）。

基因重組乙肝疫苗是通過“轉基因”原理，將HBV內的HBsAg合成基因轉移到釀酒酵母體內，利用酵母來產生HBsAg的。由於釀酒酵母內不含HBV及HBV的任何其他產物，這種疫苗沒有傳播HBV的風險。但以中國當時的科技水平，掌握基因工程技術的人才極少，完全自主研發基因重組HBV疫苗這種連一些發達國家在當時都難以完成的事，的確不太可能實現。

早在1983年，美國的默沙東（MSD，在北美則被稱為“默克”）公司就已經成功在美國上市第一款基因重組乙肝疫苗Recombivax HB。6年之後，美國的史克必成（Smithkline Beecham，GSK的前身，曾於1987年在中國建立著名的合資藥企“中美史克”）公司也上市了基因重組乙肝疫苗Engerix-B。該疫苗後來在中國以“安在時”的商品名上市，暢銷至今。它們的生產技術已經十分成熟。衞生部當時便想通過與兩家公司之一交涉，獲得它們的乙肝疫苗生產技術。不過，乙肝疫苗在當時基本相當於藥企的“搖錢樹”，將這一技術轉讓給中國，則相當於自毀乙肝疫苗在中國的財路。衞生部想要獲取生產技術談何容易！

萬幸的是，在與中國衞生部談判後，默沙東公司同意向中國衞生部轉讓該技術，並同時負責中方技術人員的培訓、設備的引進等工作。1989年，衞生部在與默沙東公司簽署協議後，決定將兩個乙肝疫苗生產車間分別安置在北京的北京生物製品研究所（現在的天壇生物）和深圳的康泰生物。從1994年開始，兩個車間生產的基因重組乙肝疫苗開始向全國各地區供應，乙肝疫苗接種也同時被納入中國的國家免疫計劃。

時至今日，見證了當年國際合作的乙肝疫苗生產設備，仍然在天壇生物和康泰生物兩家企業運行，由它們所生產出的乙肝疫苗，已經讓中國的5歲以下幼兒HBV攜帶率持續10年（從2006年起）降至不到1%，整體人口的HBV攜帶率下降到僅7.18%。可以説，乙肝疫苗對中國HBV感染的控制功不可沒。

疫苗研發：困難中前行

到了20世紀90年代中後期，儘管中國已經能夠掌握國家免疫計劃中大部分疫苗，例如麻疹-腮腺炎-風疹疫苗（MMR）、脊髓灰質炎減毒活疫苗（OPV）、百日咳-白喉-破傷風疫苗（Tdap）的生產技術，但從應對嚴重傳染病的角度來看，僅僅是掌握這些已經成熟的疫苗生產技術，恐怕還遠遠不夠。這樣一種對於科技水平的擔心，在1997年的香港禽流感事件中，再一次被推上了輿論的風口浪尖。

1997年以前，儘管學術界一直對禽流感病毒開展廣泛監測，但當時還幾乎沒有人認為，這種在禽類（尤其是家禽和候鳥）中引發可怕後果的流感病毒，能夠對人類的健康造成嚴重威脅。然而就在香港迴歸中國的1997年，H5N1禽流感病毒（關於流感病毒H和N標號的意義，詳見下文）在香港被發現通過菜市場活禽感染了人類，而且這種感染的死亡率達到了史無前例的33%（根據1997年18人感染，6人死亡計算得來，此後的禽流感死亡率更高）。雖然這次禽流感疫情被香港政府果斷的決策（其中甚至包括短時間內撲殺香港城區內家禽這種看似極端的措施）成功遏制，但所有東亞國家的公共衞生學者還是被此次事件驚出了冷汗。

2003年和2004年（恰好也是冠狀病毒引發的SARS的流行期間），同樣是H5N1禽流感病毒，同樣是經過活禽傳播，禽流感病毒感染了2名香港居民（其中1人死亡），病毒後來還傳播到了中國內地（中國內地的首例H5N1禽流感病例便來源於此）、歐洲甚至北美的家禽羣體之中。禽流感病毒的瘋狂傳播，不僅讓沉浸在SARS餘悸的亞洲人再一次陷入了恐慌，也讓中國科學家意識到禽流感病毒研究和疫苗研發的重要性。

不同於其他傳染病病原體疫苗研發，流感病毒疫苗的研發既複雜又充滿了不確定性，這和流感病毒自身的特性密切相關。

在流感病毒的表面，兩種特殊的蛋白質——血凝素（Hemagglutinin，簡稱HA或H）和神經氨酸酶（Neuraminidase，簡稱NA或N）的分型，是區分不同種病毒的重要標誌，以這兩種物質為基礎的流感病毒分型方法（也就是大家可以見到的HxNx）被學界廣泛應用。這兩種物質本身也是流感病毒刺激機體免疫的物質，目前大多數流感疫苗中所含的，正是可預防類型流感病毒的NA和（或）HA。

然而，流感病毒的一個顯著特點就是病毒極易產生變異，而一旦病毒產生變異，其表面的HA和NA也會變化，從而使之前的流感疫苗毫無用武之地，這一點使得流感疫苗的研發需要時刻緊跟局勢。舉個簡單的例子，甲型H1N1（A/H1N1）流感病毒是最常見的流感病毒之一，每年各國的流感流行之中絕對會有該病毒出現，因此它也是流感疫苗的常規組成毒株（甲型H1N1、甲型H3N2、季節性乙型流感病毒）之一。然而2009年的流感大流行，流行毒株同樣是甲型H1N1，但之前的流感疫苗卻全部對其無效，這完全是因為2009年的流感大流行毒株來源於在豬之間傳播的一種流感病毒，屬於變異病毒。

不過在近幾次公共衞生事件之中，中國科學家在疫苗研發方面的表現堪稱完美：H5N1禽流感流行，中國學者在研製緊急疫苗、研究病毒流行病學等領域取得了重大進展；H1N1流感大流行，中國學者於2009年12月即研製成功疫苗，疫苗的臨牀試驗數據發表於頂級醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌（The New England Journal of Medicine）》；還有文章開頭所提到的腸病毒71疫苗，也是在“手足口病”疫情爆發之後進行的相關研究的重大成果。

疫苗的“中國創造”

在中國疫苗領域突飛猛進的今天，簡單的疫苗生產、針對疫情的緊急疫苗研發等困難問題已紛紛被中國學者所突破，而在眾多疾病預防領域的“中國創造”，則正在成為全球關注的焦點。

從解決發展中國家戊型肝炎感染的戊型肝炎疫苗（由廈門大學研發，該疫苗的後期臨牀試驗發表於《柳葉刀（The Lancet）》、《新英格蘭醫學雜誌（The New England Journal of Medicine）》，於中國上市並且正在被世界衞生組織進一步評估），到作為消滅脊髓灰質炎計劃一部分的滅活脊髓灰質炎疫苗（IPV），再到前不久受到美國疾控中心專家肯定的幽門螺桿菌（可導致胃潰瘍、胃癌等疾病的病原體，人羣中感染很普遍）疫苗，這些都是中國學者在疫苗研發領域的亮點。

相信在不久的將來，世界舞台上會有越來越多的“中國創造”疫苗亮相，中國的疫苗研發事業將保護更多人免於傳染病所害。

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箏無弦解讀：

雖然已經世界翹楚了，可是自家小孩子拿着接種本子去打針醫生還是不停地問要國產的還是進口的。問她國產進口有啥區別，一臉理所當然答曰進口的當然質量好風險小。所以這個問題不光是自家質量提高就完了，還要用各種讓人信服的方式建立口碑，同時還要打斷這進口疫苗的利益鏈。從老百姓角度看打斷進口疫苗利益鏈比建立信任容易的多，但從某些人角度看恐怕兩個都很難實現。