深度解讀2016諾貝爾化學獎：分子馬達與納米火箭-馬克·佩普洛
【本文來自微信號環球科學ScientificAmerican（ID：huanqiukexue）】
2016年10月5日，瑞典皇家科學院宣佈，三位化學家——讓-皮埃爾·紹瓦熱（Jean-Pierre Sauvage）、弗雷澤·斯托達特爵士（Sir J. Fraser Stoddart）、伯納德·L·費林加（Bernard L. Feringa）分享了2016年諾貝爾化學獎， 表彰他們“發明了行動可控、在給予能源後可執行任務的分子機器”。
信息技術的發展帶來了小型化的技術革命，今年獲得諾貝爾化學獎的工作把化學研究帶入了一個全新的維度。
1983年，讓-皮埃爾·紹瓦熱邁出了通往分子機器的第一步，他將兩個環狀分子連成鏈狀，並將其命名為索烴。隨後的1991年，斯托達特成功製備了輪烷，其中一個分子為鏈，一個分子為環，環分子可以繞鏈轉動。在此基礎上，科學家成功研製了分子起重機、分子肌肉和分子芯片。費林加則是發展分子發動機的第一人。1999年，他製備了一種能夠持續朝一個方向轉動的分子發動機，用它轉動了比它大一萬倍的玻璃杯，並且設計了一個微型車。
本屆諾貝爾獎獲獎者帶化學走出了僵局，並用給予能量的方式控制了分子的運動。從發展的眼光看，分子機器之於我們正如電動機之於19世紀的科學界先輩，那時他們並不知道這些線圈和磁石會化為電車、洗衣機、電風扇等等走進千家萬户。分子機器很有可能會在未來的新材料、傳感器、儲能系統等領域大顯身手。
2015年12月號的《環球科學》中的《分子馬達與納米火箭》（觀察者網注：譯自《自然》雜誌2015年9月3日的“The tiniest Lego: a tale of nanoscale motors, rotors, switches and pumps”一文）就着重介紹了斯托達特和費林加的工作，斯托達特在採訪中説：“這一領域的研究已經走過了漫長的道路，現在是時候向外界證明它們是有用的了。”而獲得2016年的諾貝爾化學獎，對於分子機器這個前景無限的新興領域，無疑是最好的鼓勵。以下為正文**：**
分子馬達與納米火箭
撰文 馬克·佩普洛（Mark Peplow）
翻譯 楊科
一個機器人沿着預定軌道緩慢行進，時不時停下來伸出手臂收集一下零件，並把收集起來的零件放置在背後一個特別設計的結構裏。一處收集完成後，機器人繼續向前行進，重複這一過程——直到按照既定設計把一連串的部件全部收集完畢。
如果不告訴你這條流水線其實只有幾納米長，你可能會以為上面描述的是一個高科技工廠中的場景。而在這條納米流水線中，零件是氨基酸，多個零件則串成了一小段多肽。完成這一系列任務的機器人由英國曼徹斯特大學的化學家戴維·利（David Leigh）所設計，這也是迄今為止在分子尺度上設計出的最複雜的機器人之一。
這個機器人並不孤單，因為它的“父親”戴維·利只是逐漸壯大的“分子建築師”大軍中的一份子。他們希望通過化學手段去模擬活細胞中可像機器一般發揮作用的生物分子，比如沿着細胞內微觀結構移動的驅動蛋白，或是通過讀取遺傳密碼合成蛋白質的核糖體。
在過去的25年裏，研究人員已經設計並製造出了大量可以像樂高積木一樣在納米尺度上完成組裝的分子機器部件，包括分子開關、分子棘輪、分子馬達、分子連桿、分子環和分子推進器等。由於分析化學工具的不斷改善以及構建有機大分子的相關反應的日漸成熟，這一研究領域得到了迅猛發展。
然而，這一領域目前的發展到達了一個轉折點。“我們已經製造出了五六十種不同的（分子）馬達，”荷蘭格羅寧根大學的化學家本·費林加（Ben Feringa，2016年諾貝爾化學獎得主）説道，“我現在更關心的是怎麼使用它們，而不是再造出一種新的馬達來。”
這一跡象在今年6月份的美國戈登會議（US Gordon conferences）上就已清楚地出現。這一在學術界有着舉足輕重地位的會議今年首次將“分子機器及其潛在應用”作為重點議題，標誌着該領域的研究進入新的紀元——本次會議的組織者、以色列魏茨曼科學研究所的化學家拉法爾·克萊因（Rafal Klajn）如是説。戴維·利也説：“在15年內，分子機器領域的研究將成為化學和材料設計領域的核心部分。”
要達到戴維·利所期望的目標並非易事。首先，研究人員得知道如何讓數以億計的分子機器協同工作，產生可觀測到的宏觀效果，除此之外，研究人員還需要讓這些分子機器易於操控，保證它們可以在不間斷的情況下完成無數次操作。
這也就是為什麼該領域的眾多專家並不期望分子機器的首批應用會涉及到多麼複雜的結構。但他們認為，組成這些分子機器的基本部件將會在眾多的科學領域中得到應用：比如用於靶向釋藥的光敏開關，或是可以根據光信號進行伸縮運動或儲能的智能材料，這意味着分子建築師們需要與其他可能從“分子零件”中受益的領域展開合作。克萊因説：“我們必須讓這些合作伙伴們相信，‘分子零件’絕對可以給他們帶來驚喜。”
分子穿梭機
我們現在看到的很多分子機器，其原型都可以追溯到1991年由化學家弗雷澤·斯托達特（Fraser Stoddart，2016年諾貝爾化學獎得主）所設計的一個略顯粗糙的分子器件。這個分子體系也就是今天我們常常會聽到的“輪烷”（rotaxane），由一個環狀分子和一個穿過此環狀分子空腔的鏈狀分子共同組成。鏈狀分子的兩端在結構上具有較大的空間位阻，可以防止套在其中的環狀分子滑脱，在靠近兩端的地方還含有可與環狀分子發生鍵連作用的化學基團。斯托達特在研究中發現，環狀分子可以在鏈狀分子兩端的化學位點之間來回移動，由此他設計出了第一個分子級的短程穿梭裝置。
1994年，斯托達特改進了他的設計，讓鏈狀分子的兩端分別帶有不同的結合位點，這一新的分子穿梭機在水溶液中試驗成功。改變溶液的酸鹼度，可以讓環狀分子在位點間實現可逆的來回移動，使得該“穿梭機”在某種程度上變成了一種可逆型開關。這種可逆型開關在未來不僅可用於製造熱敏、光敏或是感受特定化學物質的傳感器，還可用做體內納米級藥物載體的開關，在正確的時間和地點釋放藥物。
斯托達特的分子開關具有兩個非常重要的特質，這也正是分子機器的兩大特點：
第一，環狀分子與鏈狀分子在位點結合的相互作用並不是高強度的共價鍵，而是帶正電區域與帶負電區域之間的靜電吸引作用。這種作用相對較弱，換句話説，環狀分子與鏈狀分子之間的結合可以隨時被打破與重建，就像雙鏈DNA間的氫鍵一樣。
第二，斯托達特設計的分子“穿梭機”並不需要外在能量就能完成往復運動：裝置運行的驅動力來源於溶液中分子間的相互碰撞，也就是常説的布朗運動。
在這之後，五花八門的分子開關層出不窮。有的是基於光或温度的變化，有的則是通過結合溶液中特定的離子或分子來實現開/關，而後者的原理與細胞膜上的離子通道響應外界化學信號來進行開/閉的工作模式如出一轍。
然而，斯托達特卻在這股潮流中將他的研究引向了另一個方向。他與加州理工學院的詹姆斯·希思（James Heath）合作，用數百萬個輪烷製造出了一個三明治型的數據記錄裝置。這些輪烷被夾在硅電極與鈦電極之間，可在電信號的作用下從一種狀態切換到另一種，由此完成數據的記錄。
這一“分子存儲器”長約13微米，可記錄16萬比特的信息，每比特對應幾百個輪烷分子。這樣的存儲密度相當於每平方釐米可存儲約100GB的數據，與目前最好的商用硬盤相比也毫不遜色。斯托達特的團隊用該數據記錄裝置中最穩定的24個比特單位，存儲並檢索出了“CIT”三個字母（加州理工學院的首字母簡稱）。
但他的這一裝置並不結實，使用了還不到100次，就土崩瓦解了。一個可行的解決辦法是將它們加載到更堅韌的多孔材料——金屬有機骨架材料（metal-organic framework，MOF）上。這種材料不但可以保護裝置，還可以通過有效的組織形成精確的3D陣列。
今年早些時候，加拿大温莎大學的羅伯特·舒爾科（Robert Schurko）和斯蒂芬·勒布（Stephen Loeb）宣佈，他們已經可以在每立方厘米的金屬有機骨架材料中嵌入大約10^21個分子穿梭機。而就在上個月，斯托達特公開了另一種加載有“開關型輪烷”的金屬有機骨架材料。該材料與一個電極相連，通過改變電壓，可以讓全體輪烷分子同時完成開關狀態的轉變。
研究金屬有機骨架的專家希望這些結實的3D骨架能夠提供比傳統硅晶體管更高密度的分子開關，並且讓這些分子開關在轉換時更易控制，以便提供超強的數據存儲能力。“用科幻的眼光展望，我們希望讓每一個分子都可以存儲一比特的信息。”勒布説道，“但更現實的想法是讓一塊包含有上百個分子開關的金屬有機骨架材料存儲一比特的信息。只要骨架材料上大部分的分子開關都運行良好，它們就可以用來有效地編碼數據。”
還有一些科學家利用輪烷來製造可切換型催化劑。2012年，戴維·利在其發表的文章中介紹了一種帶有氮原子的輪烷系統。氮原子位於鏈狀分子的中段，即環狀分子包圍着的位置。當向該系統加入酸性溶液時，環狀分子會移向輪烷的一端，將中間的氮原子暴露出來。這時，氮原子就可以作為催化劑去催化某些化學反應。而就在去年11月，戴維·利又將他的研究推進了一步：他設計了一種含有兩個不同催化位點的輪烷系統。當環狀分子從一端移向另一端時，輪烷的反應活性也會隨之改變，因此該系統可以用兩種不同的方式來處理體系中的分子混合物。
戴維·利現在的研究目標是模擬細胞中的酶——把多種不同的可切換型催化劑投放到同一個溶液體系中，利用它們各自的催化特點，使目標分子能夠按照一定的反應順序生成更加複雜的最終產物。
納米車
納米馬達
1999年，第一台分子馬達的成功合成又將這一領域的研究向前推進了一大步。分子馬達由費林加的團隊完成，含有兩個相同的“葉片”單元，葉片之間通過碳碳雙鍵加以固定。當用大量的光能打破葉片間的化學鍵時，葉片便可以旋轉起來。尤為關鍵的是，葉片形狀經過特別的設計，可以保證它們只繞同一個方向旋轉。因此，只要能提供合適的光能和熱能，這台馬達便可以持續轉動。
費林加用類似的分子馬達製造出了四輪驅動的納米車。在另一項研究中，他在液晶薄膜中摻雜了分子馬達，後者可以讓液晶薄膜產生足夠大的扭曲度，從而使放置在膜上的玻璃棒緩慢轉動。這根玻璃棒長達28微米，是馬達尺寸的上千倍。
有些化學家認為，儘管分子馬達很酷，但最終並不會有什麼實際用處。“我對這些人造馬達的應用一直持懷疑態度。它們製造起來非常複雜，而且非常難以量產。”德國慕尼黑大學的化學家迪爾克·特勞納（Dirk Trauner）説道。然而，這些分子機器背後隱藏的化學原理可能會非常有用。基於相同的光切換機理，研究人員已經開發出了大約100種類似藥物的化合物，光信號可以使這些化合物開始或停止發揮藥理活性。
今年7月，由特勞納領導的研究小組就發佈了一種光敏型康普立停A-4。這是一種有着嚴重副作用的強效抗癌藥，會無差別地攻擊腫瘤細胞以及相似的健康細胞，而特勞納團隊製備的可切換型新藥能夠有效地減少這種副作用：當藥物分子處於“關閉”狀態時，分子內含有一個氮氮雙鍵，藥物在整體上並不具備活性。當用藍光照射分子，打破氮氮雙鍵之後，雙鍵連接的兩部分會發生旋轉，使藥物分子重新產生活性。特勞納提到，如果利用柔性導管或是植入性裝置來傳遞光信號，這種靶向控制可以在僅僅10微米大小的人體組織內實現。他的下一步工作，就是利用小鼠對這些新型化合物的抗癌效果進行測試。
特勞納也希望這些光敏型化合物可以讓患有黃斑變性和色素性視網膜炎（這些疾病會破壞眼內的視杆及視錐細胞）的人重見光明。“這是極易實現的，因為病灶位於眼部，你不需要擔心如何引入光信號。”特勞納説道。在去年的實驗中，他向盲鼠的眼睛裏注射了一種叫DENAQ的光敏型藥物分子，使盲鼠在幾天的時間裏恢復了部分視覺（可以分辨白天與黑夜）。他的團隊目前正嘗試把這項技術推廣到靈長類動物身上，希望在兩年之內開展人體試驗。
特勞納和克萊因都認為，這項研究最主要的挑戰在於説服謹小慎微的醫藥行業，讓他們相信光敏型藥物有着巨大潛力，即便它們還沒有人體上的使用記錄。特勞納説：“一旦他們看清了這一領域的價值，我們的研究就能更好地開展下去。”
分子行走裝置
早在生物從海洋進化到陸地上之前，細胞內就已形成了一套可自行“行走”的細胞機器。一個經典的例子就是具有雙叉形結構的驅動蛋白——在進行物質轉運時，它可以沿着細胞內的微管骨架移動。
受驅動蛋白的啓發，研究人員利用DNA分子構建了一個人造行走裝置。這個分子行走裝置起先通過與互補DNA鏈的結合錨定在固定的軌道上。當在體系中加入競爭性的DNA鏈後，分子行走裝置得以釋放並向前行進一步。這一領域最激動人心的例子來自於紐約大學納德里安·西曼（Nadrian Seeman）於2010年公佈的一項研究。他所設計的DNA行走裝置有四隻“腳”和三隻“手”，當這一裝置繞着由摺疊DNA鏈組成的方形結構移動時，它可以利用自己的“手腳”搭載金納米顆粒。
DNA行走器的研究很快就擴展到了其他實驗室。但是，如果不給這些行走器安裝內置的棘輪系統，使它們可以在必要的時候停下來向後走，那麼這些行走器就只能漫無目的地四處遊蕩。對於大多數分子行走器來説，棘輪系統可以通過控制固定或鬆開行走器“腿部”的化學反應的相對速率來實現，而前進的驅動力則可以通過布朗運動的推力來提供。
在過去幾年中，詳細的化學實驗研究和分子動力學模擬數據已經證明，前文提及的“布朗棘輪”的概念正是所有化學驅動的分子機器以及很多生物馬達運行的重要基礎。例如在2013年，密歇根大學安阿伯分校的化學生物學家尼爾斯·瓦爾特（Nils Walter）領導的研究小組就發現，剪接體（spliceosome）也是按照相同的機理工作的。剪接體是在遺傳信息被翻譯成蛋白質之前，對RNA進行一系列剪接修飾的一種細胞機器。“驅動蛋白正是使用的這樣的工作機制，核糖體也是，剪接體也是。”瓦爾特補充道。
上述研究表明，生物機器與人工合成的分子機器實質上遵守着相同的法則。因此，兩個領域的研究人員可以在今後的工作中相互取長補短。“就目前來看，兩個領域在總體上還是相互獨立的，”瓦爾特説，“但我認為如果兩個領域內的研究人員能夠一起合作，下一個突破一定會到來。”
微米火箭
與此同時，受1966年風靡全球的科幻電影《神奇旅程》（Fantastic Voyage）中“微型醫療潛艇”的啓發，化學家們設計了一個由微米顆粒與導管組成的陣列，這個陣列系統在液體中可以像火箭一樣迅猛移動。
這些“微米火箭”的推動力有的來源於自身攜帶的催化劑，後者可利用周圍的液體（通常是過氧化氫水溶液）產生一連串氣泡；還有的則是直接利用光能或外加的電磁場來獲取能量，而且外加的電磁場還能起到控制方向的作用。“構成‘微米火箭’的這些納米馬達每秒行進的距離是自身長度的1 000多倍，這太讓人難以置信了！”加利福尼亞大學聖地亞哥分校的納米工程師約瑟夫·旺（Joseph Wang）興奮地説道。他認為該器件最具前景的應用方向是藥物的快速釋放以及環境污染物的低成本清理。當然，業內的許多專家都謹慎地表示，現在就討論這些納米馬達的應用是否會比傳統的方法更好還為時尚早。
然而，過氧化氫作為一種強氧化劑是不可能在人體內使用的。約瑟夫·旺也坦率地表示：“如果所有的分子推進裝置都建立在過氧化氫溶液的環境中，我們確實應該對該領域的前景持懷疑態度。”但就在去年12月，他公佈了一種適用於動物活體檢測的微米級馬達。它由一根長約20微米的塑料導管構成，含有一個鋅質的核。馬達的動力來自於鋅與胃酸反應產生的氫氣。
含有馬達的導管可以在小鼠的胃中安全推進約10分鐘的時間。接下來的實驗中，約瑟夫·旺用這些含有馬達的導管向小鼠胃部周圍的組織運輸金納米顆粒。結果，餵食這些金納米顆粒-導管複合物的小鼠，其胃粘膜上的金含量要比直接餵食金納米顆粒的對照組高三倍。由此，約瑟夫·旺認為，如果把藥物或成像劑裝到微米“火箭”上服用，可以讓它們更加快速而有效地到達胃組織內部。“在接下來的五年內，我們會將研究轉向實際的體內應用階段，”約瑟夫·旺説，“這真的會是一趟神奇旅程。”
目前，這些微米級火箭與分子機器的研究還鮮有交叉，但克萊因相信它們之間的聯繫會越來越多。“比方説，在微型馬達的表面結合一個光敏型的分子開關就能為它的移動提供更好的控制。”克萊因建議道。
分子泵
在不斷追尋具有實際用途的分子機器的過程中，研究人員開始嘗試將不同的元件整合到一台裝置上。今年五月，斯托達特公開了一種可以把兩個環狀分子從溶液中拉到存儲端的人造分子泵。環狀分子首先需要克服啞鈴型鏈狀分子一端的空間壁壘，與一個可切換的連接位點相結合。之後連接位點改變自己的結合狀態，迫使環狀分子被推開並跨過第二道壁壘，到達鏈狀分子的存儲端。
這個分子泵系統並不適用於其他類型的分子，而且它經過反覆試驗才製造成功。“還有很長的路要走啊。”斯托達特不無嘆息地説道。但他的發現至少證明分子機器可以用來濃縮分子，打破化學系統的平衡。在生物領域裏，利用離子或是分子形成的濃度梯度來建立並存儲一定的勢能，這樣的事情屢見不鮮。“我們正在向生物系統學習如何製造一個分子棘輪。”斯托達特説。
斯托達特認為，這一領域未來的發展應該從兩方面入手：在微觀層面上，讓這些分子機器在分子尺度上完成那些不能用其他手段完成的任務；在宏觀層面上，利用數以萬億計的分子機器的集羣效應重塑材料形狀，或讓它們可以像蟻羣一樣去舉起比自身重得多的東西。
也許符合斯托達特微觀層面構想的典型例子就是戴維·利所設計的分子流水線。受核糖體的啓發，這個基於輪烷系統的流水線可以沿軸撿拾氨基酸分子，將它們添加到一個不斷增長的肽鏈上。但這個裝置的妙處還在於它能夠產生宏觀上的效果——1018個這樣的分子流水線在超過36個小時的時間裏合成出了幾毫克的多肽。“你在實驗室裏花半小時內沒辦法完成的事情，分子流水線也沒辦法完成。然而，這一流水線的出現表明，讓分子機器沿既定路線，將沿途分子收集到一起是可以實現的。”戴維·利解釋道。他現在正在研究其他類型的分子流水線，比如用於合成具有特定材料特性的高分子聚合物。
分子泵和分子流水線
在宏觀層面上，如果數以億計的分子機器共同協作，確實能夠改變材料的某些宏觀性質。比如能夠根據光或化學信號進行伸縮的智能凝膠就可以用來製造可調節型鏡片或傳感器。“我敢打賭，在未來五年之內，嵌入了分子開關的新型智能材料就會問世。”費林加説。
類似的分子系統已經開始進入商業應用。2012年問世的日產防劃iPhone手機殼就是以東京大學伊藤耕三教授的工作成果為藍本製造的：它所使用的材料由高分子鏈穿過數個環糊精分子之後再拗成“8”字型形成。普通聚合物塗層受到壓力時，高分子鏈間的連接會被破壞，由此產生劃痕。但在這種材料中，環糊精分子可以讓高分子鏈在受力時能平穩地滑過而不被破壞。用這種材料製成的薄膜甚至可以讓手機屏幕在錘子的猛擊下而不碎。
以上這些成果都意味着“分子建築師”發明的分子部件已經成熟到了可以應用的階段。“這一領域的研究已經走過了漫長的道路，現在是時候向外界證明它們是有用的了。”斯托達特充滿信心地説道。