為什麼我們不能擁有男性避孕藥 - 彭博社

攝影師：Sarah Anne Ward 為彭博商業週刊

麻煩開始了，正如它常常發生的那樣，源於一瓶芝華士。

在1950年代，Sterling Drug的科學家們合成了一類化學物質，使雄性老鼠暫時不育。他們認為自己可能發現了重大突破：史上第一種男性避孕藥。在確定了幾種有前景的化合物後，包括一種被稱為WIN 18,446的化合物，一組三名研究人員開始在一個準備好的羣體中進行測試，即俄勒岡州監獄的囚犯。

結果令人震驚。在12周內，囚犯的精子數量急劇下降。當這些男性停止服用藥物時，精子生產恢復正常。更好的是，他們經歷的副作用很少。

然後其中一名參與者喝了一些走私的蘇格蘭威士忌，變得異常、劇烈地生病。他向研究人員坦白了他的過失，後續研究證實了他的説法：WIN 18,446與酒精不兼容。那些將兩者結合的男性報告了心悸、出汗、噁心和嘔吐。研究被悄然放棄。

多年來，頭條新聞承諾男性避孕的突破即將到來。一次又一次，這些努力都未能實現。例如，去年十月，研究人員報告他們測試的一種激素雞尾酒抑制了精子生產並防止懷孕。但他們不得不提前停止研究，因為男性報告了令人擔憂的副作用，包括情緒變化和抑鬱。

“在這個領域的笑話是，男性避孕藥在過去40年裏一直距離我們只有五年，”華盛頓大學醫學院的研究醫生約翰·阿莫里説，他在這個挑戰上工作了二十年。一種新的男性避孕方式將是公共衞生的勝利，並可能在避孕市場中佔據重要份額——根據研究公司Global Market Insights Inc.的預測，該市場預計到2023年將超過330億美元——或者可能進一步擴大。在2002年對包括巴西、法國、德國、墨西哥和美國在內的九個國家的9000名男性進行的德國調查中，超過55%的受訪者表示他們願意使用一種新的男性避孕方式。約翰霍普金斯大學的一項後續研究估計，這種需求可能在這九個國家中產生4400萬客户。然而，主要製藥公司大多放棄了這一追求。

阿莫里在華盛頓大學醫學中心的化學實驗室。攝影師：克里斯托弗·格雷戈裏，彭博商業週刊這使得一羣頑強的科學家填補了這一空白。他們想出了各種各樣的想法，從傳統的——激素凝膠、植入物和 旨在暫時抑制精子產生的注射——到完全不尋常的。（男性，準備好讓激光照射你的睾丸。）

就他而言，阿莫里正在嘗試復興在囚犯中顯示出巨大潛力的藥物。但將WIN 18,446轉變為避孕藥的過程，像其他類似的追求一樣，證明是困難的——就像發現外星生命或利用核聚變能量一樣頑固難以捉摸。“當我在高中時，我認為我會成為一名物理學家，致力於開發聚變，”阿莫里説。“然後我開始從事這個，現在我在想我們會先得到什麼：可行的聚變還是男性避孕藥？”

在預防懷孕方面，女性有多種選擇。有隔膜和海綿；宮頸帽和女性安全套；殺精膠、泡沫、薄膜、乳膏和栓劑；涉及藥丸、植入物、注射、貼片、陰道環和宮內節育器的激素輸送系統。這些選擇遠非完美——對許多女性來説仍然不可及且負擔不起——但至少它們是存在的。

男性只有兩種選擇：避孕套，其實際失敗率約為18%，以及輸精管切除術，這是一種通常是永久性的外科手術。一種新的避孕藥物可以讓男性對他們的生育未來有更多的控制，減輕女性所承受的巨大負擔，並減少意外懷孕的比例，全球約為40%，根據非營利組織古特馬赫研究所的説法。女性有時辯稱——並非沒有説服力——缺乏男性避孕藥反映了一種雙重標準，但創造一種可行的男性避孕藥所涉及的科學和監管挑戰本身就是令人困擾的。

在美國食品和藥物管理局於1960年批准第一種女性避孕藥，該藥物使用激素混合物抑制排卵後，研究人員開始探索對男性採取基於激素的方法。在隨後的幾十年中，臨牀試驗表明，給男性施用睾酮或睾酮與孕激素的組合可以暫時抑制精子生產，但這一策略也有缺點。口服攝入時，睾酮會迅速從體內清除，因此男性的激素避孕藥可能需要通過注射、植入或外用凝膠的方式輸送，而不是作為藥丸。此外，這些激素並不適用於所有男性，並且由於它們不僅影響生殖腺，因此可能會像女性避孕藥一樣，導致與生育無關的嚴重副作用。

對激素解決方案的研究仍在繼續，但這些挑戰促使一些研究人員尋求更直接針對精子的藥物。堪薩斯大學和明尼蘇達大學的科學家正在研究一種叫做H2-gamendazole的化合物，它可以防止精子正常成熟，而Eppin Pharma Inc.，一家位於北卡羅來納州的小公司，正在開發一種藥物，通過與細胞表面的一種蛋白質結合來阻止精子游動。

然後是阿莫里，他偶然發現了WIN 18,446。1997年，他來到華盛頓大學，開始了一種很快證明是矛盾的實踐。作為一名臨牀醫生，他常常治療那些渴望孩子的不育男性，而作為一名研究人員，他則尋求開發一種激素雞尾酒，以防止男性成為父親。然後，在2006年秋天，他在一篇關於兩位開創性生育科學家的簡介中發現了一段關於俄勒岡監獄實驗的文字。

“精子發生是一個相當強大的對手”

“這是一個迷人的故事，”他在大學錯綜複雜的健康科學大樓的辦公室裏，一個雨天的三月早晨説。阿莫里是一位50歲的前划船運動員和鷹級童子軍，身材瘦長，性格開朗、健康。他還是一個毫不掩飾的歷史愛好者和熱情的講故事者，他調出一系列精心策劃的圖表來幫助他敍述WIN 18,446的傳奇。

他最初説，斯特林藥品公司的科學家們創造這種化合物是為了治療寄生蟲感染。但當他們在老鼠身上測試時，發現這些動物變得不育。“然後他們停止使用這種藥物，老鼠恢復了生育能力，”他説。“所以他們想，‘嘿，也許這可以成為男性避孕藥。’這在女性有避孕藥之前。”當然，齧齒動物不喝酒，因此直到男性開始服用WIN 18,446，研究人員才發現它與酒精有危險的相互作用。

WIN的副作用對阿莫里來説聽起來很熟悉。在他的臨牀實踐中，他偶爾會給那些掙扎於酒精成癮的患者開抗酒精藥（雙硫侖）。這種藥物阻止一種酶乙醛脱氫酶（ALDH）的作用，ALDH幫助身體代謝酒精；在服用雙硫侖期間飲酒會導致一系列極其不愉快，甚至有時致命的類似宿醉的症狀。但ALDH在將維生素A轉化為視黃酸的過程中也起着作用，而視黃酸是精子生成所必需的。所有的線索都拼湊在一起：阿莫里意識到WIN 18,446可能會抑制ALDH，這解釋了為什麼它會導致精子數量下降，以及為什麼服用它的男性對酒精有不良反應。

他在兔子身上測試了他的假設，給它們餵食一種含WIN的香蕉奶油味糖漿。“兔子很聰明，因為它們的精子數量與人類非常相似。它們和人類一樣是哺乳動物，你可以訓練它們在人工陰道中射精，”他説，同時在電腦上播放一段視頻。“這是我製作人工陰道。”（事實證明，這個假陰道可以用超聲探頭的保護套和一個裝滿水的保温瓶組裝而成，水温加熱到約100華氏度，接近雌性兔子的內部温度。）

四周後，兔子睾丸中的視黃酸水平驟降；精子生成很快隨之而來。“你可以看到它們的精子數量發生了什麼，”阿莫里一邊吹口哨一邊用手指描繪着一條下降的圖表線。“它們直接降到零。然後我們停藥，它們又馬上恢復。”結果表明他是對的：WIN似乎通過干擾視黃酸的合成來削弱精子生成。

他得出結論，WIN代表了一種優雅的男性避孕策略——只需要更好地針對。幾乎有20種不同形式的ALDH；肝臟主要依賴ALDH2來代謝酒精，而睾丸則使用ALDH1A2來製造視黃酸。WIN干擾了這兩種酶的形式；他們需要的是一種僅阻斷ALDH1A2的藥物。

為了幫助他調整WIN，他找到了亞歷克斯·戈德斯坦，一個戴眼鏡的紅髮化學家，他已成為他的合作者和共同研究者。在兩年內，戈德斯坦製作了大約100種化合物，但沒有一種足夠選擇性。“所以我們轉向了B計劃，”他説。在藥物篩選機器人幫助下，他們的團隊測試了55,000種額外的化學化合物，識別出大約300種抑制ALDH1A2的化合物。很快出現了一種領先的候選者，初步實驗表明它比WIN更具特異性，且更有效。

去年，他們對這種名為CM-121的化合物進行了測試，給10只小鼠每天服用劑量五週，測量動物的視黃酸水平，並計算它們睾丸中的精子數量。結果令人失望。在每次劑量後的五小時內，視黃酸水平確實下降——然後迅速恢復正常。精子生產繼續如常。

阿莫里想，真是糟糕。（“我有兩個小男孩，所以我儘量不説髒話，”他説。）他真的以為這會有效。但他對這個領域瞭解得太透徹，無法稱之為他最大的挫折。“哦，天哪，”他説，嘆氣，“這都是挫折。”

“在男性避孕領域，每個人都是弱者”

藥物開發本質上是一項困難的事業。只有10%的藥物進入I期臨牀試驗——科學家評估人類劑量和基本安全性的研究——最終能上藥店，且將藥物推向市場的成本可能輕鬆達到數億美金。男性避孕是一個特別的挑戰。避孕藥必須極其可靠。許多藥物如果能有一半的成功率就會被視為成功，但很少有人會使用如此頻繁失敗的避孕措施。

然後是生殖生物學的基本事實。大多數健康的生育年齡女性每月釋放一個卵子，並在懷孕時停止排卵；她們可以通過服用模仿懷孕的激素來抑制排卵，這基本上就是避孕藥的作用。但精子生產沒有自然的關閉開關；男性從青春期到死亡都在製造精子。“精子發生是一個相當強大的對手，”阿莫里説。“你的身體經過漫長的進化，能夠製造大量精子。事實上，大多數男性每秒製造一千個精子。”

如果研究人員確實找到一種有前景的藥物，他們還需要説服監管機構批准它。沒有人確切知道這需要什麼。男性避孕藥代表一個全新的產品類別，FDA尚未為其制定明確的指導方針。監管機構會將男性避孕藥與女性避孕藥進行比較，還是僅僅與目前可用的男性導向方法進行比較？他們會希望男性避孕藥的效果與輸精管切除術一樣有效，還是僅僅比安全套更可靠？“沒有人真正知道，因為沒有人到達那個階段，”Eppin Pharma的首席執行官扎赫德·蘇班説，該公司正在測試一種旨在干擾精子運動的藥物。

有理由相信，獲得首個男性避孕藥的批准將比女性避孕藥更為困難。在過去60年中，研究和監管標準發生了顯著變化——俄勒岡州的囚犯測試今天可能無法通過審核，首個女性避孕藥的一些早期試驗也一樣。（在一項與波多黎各低收入女性進行的重要研究中，參與者並未充分了解潛在風險，他們的副作用報告在很大程度上被忽視。）一些科學家還推測，女性避孕藥的原始配方，其激素劑量遠高於當前產品，今天也不會獲得批准。

此外，雖然女性避孕藥並非沒有危險，但懷孕帶來了嚴重的健康風險。這意味着負責進行風險收益計算的監管機構在某些情況下可能會得出結論，認為意外懷孕對女性的危害大於新避孕產品的副作用。女性避孕藥還有一些非避孕的健康益處。第一種避孕藥Enovid最初於1957年獲得FDA批准用於治療月經失調；直到三年後才被批准作為避孕藥。

男性不承擔懷孕的醫療風險可能會改變監管機構對男性避孕藥的評估。因此，男性的生育壽命較長，可能會發現自己使用避孕藥的時間比女性通常服用避孕藥的時間長數十年，這一點也可能影響評估。除非研究人員設法找到對男性有真正健康益處的避孕藥，否則監管機構可能對副作用的容忍度較低。“男性避孕解決方案必須是絕對安全的，”Subhan説。

如果一種藥物獲得批准後出現嚴重副作用，製藥公司可能面臨高額訴訟。訴訟始終是製藥商面臨的風險，但特別是那些設計用於年輕、健康患者長期服用的藥物，尤其是影響生殖系統的藥物，可能會成為特別的目標。女性曾對女性避孕藥提起過高調訴訟，並有時勝訴，指控某些藥物和設備導致各種嚴重傷害——包括血栓、子宮損傷、出生缺陷、流產和不孕——或者避孕失敗導致她們意外懷孕。

“他們在説，‘好吧，這真的很酷。聽起來不錯，但我丈夫能用嗎？’”

挑戰的規模和傳播可能解釋了為什麼曾經有活躍研究項目的製藥公司大約在十年前就放棄了這些項目。“製藥公司的資金已經有些枯竭，”阿莫里説，他之前曾從Organon BioSciences、Schering和拜耳獲得融資。“對一些人來説，他們似乎決定風險與收益並不 favorable。”雖然調查顯示男性對男性避孕有興趣，但由於他們不會懷孕，他們可能對承擔相關的麻煩和風險的動機較低。新型男性避孕藥是否會擴大避孕市場或侵蝕現有市場也不清楚。現有解決方案獲利的公司可能不願意投資競爭產品。

大學、非營利組織和初創公司的科學家們並沒有那麼容易被嚇倒。“在男性避孕領域，所有人都是弱者，”戈德斯坦説。阿莫里和戈德斯坦在WIN上的工作曾獲得國家衞生研究院的資助，但他們的資助——五年150萬美元——在六月底到期，他們還沒有找到更多的資金。即使是相同的資助也遠遠不夠開發出一款準備廣泛使用的FDA批准藥物。他們的計劃是找到一個更好、更有效的候選藥物，收集證據證明其安全有效，並與製藥公司接洽合作。

但這需要時間。“科學就是這樣艱難，”阿莫里説。“大多數事情都不起作用。”

一些企業家表示，前進的道路需要徹底重新思考男性避孕。

“什麼是男性避孕藥？”24歲的聯合創始人兼首席執行官凱文·艾森弗拉特斯問道，Contraline Inc.是一家位於弗吉尼亞州夏洛茨維爾的初創公司。“它是藥物，還是醫療設備？”在公司兩層磚砌建築的前門內，離弗吉尼亞大學不遠，一幅定製壁畫——一個男人和女人走向日落的剪影——被塗在側牆上。接待台上放着一碗Contraline品牌的、形狀像精子的泡沫減壓球。

艾森弗拉特斯有着長長的睫毛和鼻子上的一片雀斑，他在一個雜亂的會議桌旁坐下，開始他的電梯推介。“我們正在開發的是一種非手術和可逆的替代輸精管切除術，”他説。Contraline創造了一種名為Echo-V的水凝膠，可以注射到輸精管中，這是一條將精子從睾丸運輸到尿道的細管。注射後，凝膠會固化，阻止精子的流動，但允許其他液體通過。他説，理想情況下，當一個男人準備要孩子時，醫生會溶解凝膠。

艾森弗拉特斯在Contraline的弗吉尼亞總部的桌子旁。攝影師：克里斯托弗·格雷戈裏為《彭博商業週刊》拍攝這個想法並不新穎。它的靈感來自於一種稱為可逆抑制精子引導技術（Risug）的技術，該技術在1970年代在印度發明。 Parsemus基金會，一家位於加利福尼亞州伯克利的非營利組織，正在開發一種類似的產品，稱為 Vasalgel。但Risug需要醫生在陰囊的皮膚上開一個小口以接觸輸精管，而Contraline發明了一種程序，稱為“輸精管植入術”，允許醫生通過皮膚非手術地植入凝膠，直接注射並使用超聲波引導其放置。“不需要手術刀或縫合，”艾森弗拉特斯説。“這可能是一個三分鐘的整體程序。”

他在弗吉尼亞大學工程與應用科學學院讀大四時想出了這個主意，最初計劃將Echo-V作為寵物主人替代絕育的選擇進行市場推廣。他聯繫的獸醫們對這個想法很感興趣——只是對他們的動物病人來説。“他們説，‘嗯，這真的很酷。聽起來不錯，但我丈夫能用嗎？’”他笑着説。

由於Echo-V被歸類為醫療設備，Contraline可能在與競爭對手研發男性藥丸方面具有優勢。FDA通常對藥物要求比對設備更多且更大規模的臨牀試驗；平均而言，推出一種新藥需要12年，而新醫療設備則需要三到七年。因此，藥物的費用往往要高得多。

Contraline於2015年3月成立，吸引投資者並不困難，去年在初步種子輪中籌集了70萬美元，今年春季又進行了由彼得·蒂爾的創始人基金主導的230萬美元的第二輪種子融資。（“在Contraline，我們只做種子輪，”艾森弗拉特開玩笑説。）

其他組織也在探索替代資金模型和研究概念。Parsemus基金會向公眾徵求可抵税的捐款，並接受比特幣支付。去年，該基金會在其郵件列表上有52,000人，建議支持者每人捐贈“一個小時的工資”，以籌集所需的127,000美元用於製造其第一次臨牀試驗所需的凝膠。（該活動最終籌集了85,000美元，試驗計劃於2018年進行。）男性避孕倡議，一個非營利組織，也為研究人員開展了眾籌活動。

至於更激進的科學方法，英國研究人員正在研發一種所謂的清潔藥丸，可以阻止男性在高潮時射精。一家德國公司設計了一種可植入的閥門——宣傳稱“像橡皮糖一樣小”和“100%素食”——可以讓男性通過實際開關來控制精子的流動。還有一箇中國團隊嘗試了一種方法，涉及將金納米顆粒注入睾丸，並用紅外激光加熱它們。這些方法都不太可能很快上市——實際上，它們尚未在人類身上進行測試，儘管開發精管閥的德國人克萊門斯·比梅克據説已經在他的陰囊中植入了幾個原型。

Contraline的研究團隊正在爭取成為首批推出可行解決方案的公司之一。該公司正在調整凝膠的配方，評估其有效性和生物相容性，設計注射設備，並完善注射和逆轉程序。艾森弗拉特斯表示，他計劃明年在大型動物中開始臨牀前試驗，2019年開始人類試驗，並在2021年獲得FDA批准。

這是一個雄心勃勃的時間表。Risug和Vasalgel的開發者比艾森弗拉特斯早開始，他們都面臨過挫折和延誤——對Risug的期望在過去15年中一直很高。儘管如此，艾森弗拉特斯對Contraline能成功充滿信心。“有些人認為這有點激進，但我不會説有人曾對此表示懷疑，”他説。“這是可行的。我們所採取的路徑是合理的。”

在Contraline一樓實驗室的後牆上，兩個海報描繪了避孕奇怪而略顯可怕的歷史：一個由動物腸道製成的安全套，一個設計用於插入子宮的螺旋狀裝置，一盒“抗嬰兒”藥片，一個檸檬。“這就是過去的東西，”艾森弗拉特斯説，指着海報。“而這個，”他補充道，轉身指着他那仍在配備設備的閃亮新實驗室，“就是我們的未來。”

這個春天的一個下午，阿莫里和他的六名研究團隊成員在他辦公室走廊盡頭的一個小無窗房間裏召開實驗室會議。化學家戈爾德斯坦點擊着充滿化學名稱和結構的幻燈片。他一直在合成新化合物，尋找一種比CM-121更有效的化合物，這是之前的主要競爭者。在他迄今為止合成的數百種化合物中，有幾種似乎能夠強烈且選擇性地抑制ALDH1A2。“這很好，”阿莫里説。“這是一堆好的抑制劑。”

他已經停止預測他的團隊何時可能準備開始人體試驗，更不用説何時能有藥丸準備出售。他也接受了他們可能不會是第一個突破的可能性——Contraline或其他人可能會搶先上市。“我感覺我們並不是在比賽，也不是在競爭，”他説。相反，他希望有一天男性能夠獲得多種選擇，包括他的兩個兒子。

“我的夢想是讓他們帶着一個五年可逆的男性避孕植入物去上大學，”阿莫里開玩笑説。但他的兒子們似乎長得比這個領域的發展要快。“我現在有一個八年級的學生，所以我不確定我能否趕上那個截止日期。”