一位科學家的馬拉松追尋：運動藥丸 - 彭博社

埃文斯。

攝影師：艾米莉·伯爾為《彭博商業週刊》羅納德·埃文斯意識到消息已經傳開，當成羣的陌生人，有的健壯有的肥胖，開始出現在他全國各地的生物學講座上。不久，通過電子郵件和語音郵件，他們在任何時候都在騷擾他。有些人想知道，這是真的嗎，他有能蒸發脂肪的藥丸？其他人問，這些藥丸真的能將運動耐力提高70%嗎？他是否有興趣過來給賽馬使用興奮劑？

在蒙特利爾的一場200人講座上，一對大學運動員拿起麥克風，向埃文斯提出關於藥丸對人類生長激素和促紅細胞生成素有效性的潛在影響的問題。他們無視他插話説這兩種增強表現的藥物被大多數體育規則制定機構禁止。

那是2007年。埃文斯正在完成一項研究，顯示服用這種藥物的老鼠，一種名為GW501516的實驗性葛蘭素史克公司化合物，極大地提高了它們的脂肪燃燒和運動表現，即使在最小的運動下。有些老鼠表現出通常需要強度訓練才能達到的耐力。埃文斯是霍華德·休斯醫學研究所和索爾克生物研究所的研究員，他在2008年發表研究時反覆警告這些藥丸尚未準備好供人類消費。他説，這只是一個概念驗證，使用了一些潛在危險的物質。沒有研究表明它們對人類有效，也沒有關於可能副作用的數據。

“對於很多運動員來説，勝利比他們的內在健康或所冒的風險更重要”

他的警告沒有進入頭條新聞。到2009年，足夠多的運動員因使用GW501516（又名Endurobol）而被抓，世界反興奮劑機構將其禁用。到2013年，抓到的運動員數量如此之多，以至於WADA採取了罕見的措施發佈健康通知。監管機構指出，由於“嚴重的毒性”，該藥物的人體試驗已被放棄。在小鼠中的副作用包括：癌性腫瘤。“對於很多運動員來説，勝利比他們的內在健康或所冒的風險更重要，”67歲的埃文斯説，他有着瘦削的跑步者身材，緊緻的黑色捲髮，以及比2008年時多了許多灰白的細鬍子。“所以我想我並不驚訝他們在使用它。他們想要勝利。”

他的故事是一個關於當世界無法等待科學趕上炒作時會發生什麼的教訓。“製藥公司在我們對生物學的理解上走得太遠了，”賓夕法尼亞大學心血管研究所主任丹尼爾·凱利説。“這讓這個領域變得有些陰暗。現在生物學已經趕上來了。”

埃文斯説，差不多。在首次研究近十年後的七月，他的公司Mitobridge Inc.與Astellas Pharma Inc.合作，開始測試MA0211，這是一種他押注可以安全提升人類細胞代謝的新藥。這家成立六年的公司已獲得4500萬美元的風險投資，以實現這一目標，其中大部分資金用於針對最需要幫助的人的開發和試驗。首個治療目標是杜氏肌營養不良症，這是一種影響每5000名男性中有1名的遺傳蛋白突變，導致肌肉逐漸喪失，並在26歲之前殺死大多數人。考慮到該疾病的嚴重性，如果他們的研究（第一階段將在一年內完成）顯示出對杜氏患者增肌的任何希望，Mitobridge和Astellas可以期待美國食品藥品監督管理局的快速批准。

坐在加利福尼亞州拉荷亞懸崖上的索爾克研究所三樓辦公室裏，埃文斯已經在這裏享受太平洋的壯麗景色38年，他正在思考接下來會發生什麼。“一種促進健身益處的藥物可能會有廣泛的應用，”他説，語氣中帶着不小的低調。除了應對肥胖，一種複製運動益處的藥丸還可以幫助降低慢性炎症、糖尿病甚至癌症的風險。在一張堆滿獎項、DNA模型和他二十多歲女兒莉娜照片的桌子後，埃文斯堅稱，之前的努力失敗只是因為它們基於對人體的不完整理解。“當你在操控一個基因系統時，如果你過度操控，就會激活目標之外的基因，導致副作用，”他説，站起身來。他走過辦公室裏的兩把原聲吉他，拿起一篇最近的科學論文。“我們的分子完全不同。”

埃文斯的成就使他與那些自鞋類誕生以來就一直在兜售快速健身方案和減肥藥的騙子們區分開來。作為分子生物學的先驅，他在三十年前首次發現了核受體。這些微觀蛋白質像天線一樣從細胞核的表面伸出，可以被觸發以開啓和關閉細胞過程。這些開關成為科學家學習操控基因的主要手段。十年後，即1995年，埃文斯發現了似乎控制脂肪儲存和代謝的受體，稱為過氧化物酶體增殖物激活受體，或PPAR-alpha。幾年後，他識別出了PPAR-gamma和PPAR-delta，這些相關受體似乎能夠激活脂肪燃燒。

2008年發表的研究從那裏開始。2003年，埃文斯和他的團隊調整了小鼠的基因，使脂肪組織中的燃脂開關永久開啓，他們的小鼠顯著瘦身。一年後，他在肌肉組織中打開了燃脂開關，這些小鼠發展出了1型肌肉，即馬拉松運動員和耐力騎行者所擁有的那種肌肉。這些小鼠在跑步機上的耐力比正常小鼠多一個小時，跑的距離是正常小鼠的兩倍。缺點是疲勞，邁克爾·唐斯説，他是一位自1990年代以來一直與埃文斯合作的高級科學家。永久性地打開所有細胞開關使小鼠的肌肉生長速度超過了任何已知藥物。

大型製藥公司已經看到了繼續前進所需的一切。“藥物的研發進展很快，因為對新靶點的熱情，”埃文斯説，指的是肥胖和心臟病等靶點。在2008年的研究中，他主要使用了葛蘭素史克的GW501516，以及一種作用類似但效力較弱的藥物。GW501516使小鼠在因疲憊而崩潰之前能跑得比正常小鼠遠75%。但當埃文斯發表研究時，吸引了一批痴迷的運動員，葛蘭素已經放棄了對GW501516進行人體測試的努力。直到後來，發表的論文才將其在小鼠中的測試與肝臟、膀胱、胃和皮膚腫瘤的發展聯繫起來。

“一旦藥物進入臨牀開發，中國就會進行逆向開發，並推出一些粉末。”

然而，到那時，這種藥物已經可以從一些不可靠的海外供應商那裏獲得，許多網站在銷售各種粉末、藥丸和其他產品中的活性成分。運動員們繼續使用它。（你仍然可以在Amazon.com上找到賣家。）世界反興奮劑機構幾乎在使用埃文斯設計的檢測測試後就開始抓捕作弊者；2013年有五名職業自行車手因使用該藥物在一週內被暫停。“大多數時候，一旦藥物進入臨牀開發，中國就會進行逆向開發，並推出一些粉末，”被禁物質控制小組的主席奧利弗·凱特林説，該非營利組織認證健康補品為無興奮劑。在他在加州大學洛杉磯分校奧林匹克分析實驗室的多年工作中，他幫助監督美國奧委會、NFL、MLB和美國軍方的藥物測試項目，凱特林經常看到藥物在被禁後在運動員中變得更受歡迎。

PPAR藥物一般已經失寵，因為副作用或與其有效性相關的問題，賓夕法尼亞大學的凱利説。沒有公開記錄的運動員因GW501516而發展癌症的案例，也沒有關於其在人體內有效性或副作用的系統研究。但是，在用於治療2型糖尿病的批准PPAR藥物與心臟組織可能的副作用相關聯後，許多製藥公司放棄了涉及它們的開發項目。然而，埃文斯堅持認為，一旦更好地理解了它們所針對的生物通路，就可以創造出合適的藥物。

“它們太強效了，”他談到2008年研究的藥丸時説。“藥物工作的自然生理方式應該與你體內發生的情況相似。如果你沒有準確地操控系統，那麼事情就會變得混亂。”他説，他的新PPAR藥物是他自己參與制造和商業化的第一個藥物，將會有所不同。它不會只是將所有開關都翻到開啓位置；他花了過去十年學習如何微調他的控制。

當他在他位於拉荷亞的4000平方英尺的實驗室中漫步時，埃文斯經過一排排戴着手套的助手，他們彎腰在顯微鏡和試管上，手持裝滿液體的滴管，奮筆疾書。在一個工作台上，一系列機器上方放着密封試管，正在高速振動，分離內部的蛋白質，以便分析基因表達模式。在附近一個矩形玻璃封閉室內，機器人手臂24小時在機器之間移動化合物，測試齧齒動物和人類細胞對各種化合物的反應。

到2011年，這些工具和其他工具已經教會了埃文斯足夠的知識，使他能夠開始創造一種沒有致癌副作用的藥物。他還找到了一個理想的商業夥伴：香織·潮崎，她是幾家成功生物科技初創公司的創始人，也是風險投資公司 MPM Capital 的董事總經理。埃文斯第一次見到潮崎是在2008年，當時她邀請他擔任Epizyme Inc.的科學顧問委員會成員，這是一家位於馬薩諸塞州劍橋市的開發抗癌藥物的公司。在一次董事會會議後，兩人開始討論埃文斯設計的潛力。潮崎已經在考慮需要更精確地針對類似通路的藥物。“我想，哇，為什麼沒有人開始做這方面的公司呢？”她回憶道。她於2011年共同創立了Mitobridge，併成為其首席執行官。

Mitobridge團隊，包括少數研究人員，在哈佛院子附近的實驗室工作，而埃文斯和他的團隊則在拉霍亞進行諮詢。他們共同開發了一種藥物，可以激活與燃燒脂肪相關的基因，同時將大多數危險的、不相關的基因安全關閉。潮崎表示，他們的測試過程比產生GW501516的過程要簡單得多，因為現代診斷工具讓科學家們更好地瞭解哪些基因被打開或關閉，並且在後人類基因組計劃的世界中，他們對每個基因的功能有了更清晰的認識。“我們知道可能導致負面結果（如癌症）的負面或不良信號是什麼樣的，”她説。這種藥物似乎能夠提高患有杜氏肌營養不良症的小鼠的耐力，而沒有與更高癌症風險相關的標記。

在第一階段安全試驗完成後，預計在2018年7月，下一階段將涉及杜氏肌營養不良症患者。“我們目前的意圖是專注於那些未滿足需求的罕見疾病，”Shiosaki説。將藥物的初始目標保持狹窄也使其更有可能獲得FDA的批准。由於研究尚在進行中，FDA拒絕發表評論。

與Shiosaki一樣，Evans強調他對MA0211的首要任務是治療杜氏肌營養不良症患者，目前還為時尚早，無法確定何時可以批准該藥物用於其他用途。然而，在他的辦公室裏，他對自己的最終目標並不那麼謹慎。他説，每個人都應該體驗到持續最低限度鍛鍊所帶來的健康、認知和其他好處，他穿着網眼短褲和緊身的Under Armour襯衫，剛從健身房回來。

Evans還沒有準備好表示他相信每個人，甚至是健康的人，都應該被開處方使用鍛鍊藥丸。但顯然，他並不認為這是個壞主意。“這種藥物的挑戰在於決定誰應該使用它，”他説。“我意識到FDA只能批准能夠實際治療疾病的藥物。這是一個新概念。”

來自禁用物質控制小組的Catlin表示，運動員們可能已經在進行自己的非正式研究。“一旦它進入臨牀試驗，”他説，“它就會落入某些使用興奮劑者的手中。”但是，如果鍛鍊藥丸足夠安全，人人都可以使用——安全到每個人都應該使用——那這仍然算作弊嗎？