《自然》雜誌刊文質疑部分中藥無需臨牀試驗
【編譯/觀察者網 周遠方】《自然》雜誌亞太地區記者薩瑞諾斯基(David Cyranoski)11月29日發表一篇文章，對中國政府“取消對傳統中藥的監管”表達了擔憂。
該文針對中國國家食品藥品監督管理總局(下稱“國家食藥監局”)10月公佈的《中藥經典名方複方製劑簡化註冊審批管理規定(徵求意見稿)》中的相關條文進行批評，觀察者網摘譯該文如下，各位讀者可自行斟酌參考：
《自然》雜誌網站報道截圖
對傳統中醫的支持目前在中國是頭等大事，習近平將中醫藥學稱為“中國古代科學的瑰寶”，並承諾將給予中醫和西醫同等的政府支持（習近平原話為“中西醫並重”）。現在，中國正採取引人注目的措施發展中醫，儘管不少研究者對這種療法仍表擔憂。
從明年初開始，中國的傳統中藥可能不再需要在中國進行臨牀安全性和有效性試驗。中國國家食藥監局10月份公佈的的條例草案中規定，只要生產商準備按照“經典名方”製備中藥製劑，就可以不經昂貴耗時的臨牀試驗直接生產。國家中醫藥管理局和國家食藥監局將會編制一份“經典名方”清單。
中國政府一直在大力推廣傳統中藥以替代昂貴的西藥。中醫對這項新政策表示歡迎，表示這將使中藥廠家的新藥審批及上市流程大大簡化。香港大學中醫學院院長勞力行表示，儘管“經典名方”將不再需要進行臨牀試驗，但國家食藥監局仍要求對藥物進行動物或體細胞的藥理與藥物毒性研究。
安全性擔憂
但是科學家表示，安全問題仍然困擾着中藥產業，減少強制臨牀試驗可能會使更多病人面臨風險。9月23日，國家食藥監局緊急召回2款中藥注射劑（紅花注射劑和喜炎平注射劑）因為它們引起了10名患者寒戰、發熱等不良反應。
不到一個月之後，新加坡和台灣的研究人員10月18日在《科學轉化醫學》期刊（Science Translational Medicine）上發表了一項研究，論證了馬兜鈴酸有導致肝癌的風險。馬兜鈴在中醫治療中被普遍使用。該研究的主要作者史蒂芬·羅森（Steven Rozen）是新加坡杜克大學醫學院的一名癌症基因組研究人員，他確信，馬兜鈴酸致癌，但很難確定它在多大程度上導致了腫瘤的發生。
馬兜鈴酸也可能導致膀胱癌和嚴重腎臟損害，羅森表示，馬兜鈴仍被廣泛使用，儘管美國食品和藥物管理局警告它與腎臟疾病有關，“現在應該是重新審視馬兜鈴酸的時候了。”
勞力行則表示，如果需要每天服用馬兜鈴，也可以採取補救措施，他説，為了治療的目的適量使用馬兜鈴是可以的，但不能把它作為日常滋補品。為了確保潛在有毒藥品的安全性，做更多研究是必要的，但總的來説，勞力行並不太關注傳統中藥的安全性，因為“相對於西醫的發展，許多傳統方劑已經經歷了數百上千年的實踐驗證”。
但哈爾濱兒童醫院的兒外科醫生李清晨（同時也是一名著名反中醫人士）表示，近期對藥品的召回表明目前的安全措施還不充分，醫生應當告知公眾中藥帶來的一些危險性，但大多數醫生並不願意公開反對中藥。“很少有醫生敢於公開批評中藥。”李清晨認為，政府對於中醫藥的推廣使科學家們更加難以質疑中藥，“因為事情已經上升到了政治層面，公開討論也受到了限制（because the matter gets escalated to a political level and open discussions become restricted）”。
本文作者在《自然》雜誌網站上的簡介
除了放寬對中藥的限制，自2017年7月起，中國政府還降低了成為中醫醫生並開設診所的門檻，中醫學生不再需要通過全國醫師資格考試（事實上《中醫藥法》規定中醫需要取得）。中醫學生可以參加學徒培訓，並通過中醫師資格考試。那些想要開診所的醫生不再需要國家食藥監總局的批准，只需登記即可。
中國政府的最終目標是到2020年，讓所有的中國衞生保健機構都提供基本的中醫藥服務。根據2016年2月國務院發佈的路線圖，中國計劃將每萬人口中醫人數由不足3人增加到4人。中國也希望到2020年，將中藥佔醫藥銷售額的比重由26%增加到30%。
（原文完）
上文作者系《自然》雜誌亞太地區記者薩瑞諾斯基(David Cyranoski)，他2000年起在該雜誌擔任亞太地區記者工作至今，2013年前常駐東京，目前常駐上海，特別關注幹細胞方面的研究。在2000年之前，薩瑞諾斯基在日本工作數年，在半導體公司做過翻譯工作，也做過外國交換生的歷史老師。
觀察者網搜索發現，該作者多年來持續關注中國科學界輿論熱點，早在2006年，他就曾報道中國科學界學術造假的問題；2008年，他曾報道崔克明與饒毅之間的論戰，當時被崔克明公開質疑“發郵件採訪又不給足回信時間”；2016年，該作者又報道了方舟子質疑韓春雨的糾紛。
上文作者11月29日還在《自然》雜誌網站發佈另一篇呼籲中藥臨牀實驗的文章
翻頁附本文質疑的《中藥經典名方複方製劑簡化註冊審批管理規定(徵求意見稿)》全文。
總局辦公廳公開徵求《中藥經典名方複方製劑簡化註冊審批管理規定（徵求意見稿）》及申報資料要求（徵求意見稿）意見
為貫徹實施《中華人民共和國中醫藥法》，國家食品藥品監督管理總局組織起草了《中藥經典名方複方製劑簡化註冊審批管理規定（徵求意見稿）》及中藥經典名方複方製劑標準煎液和中藥經典名方複方製劑的申報資料要求（徵求意見稿），現向社會公開徵求意見。請於2017年10月31日前將有關意見以電子郵件形式反饋至國家食品藥品監督管理總局（藥品化妝品註冊管理司）。
電子郵箱：[email protected]
附件：1.中藥經典名方複方製劑簡化註冊審批管理規定（徵求意見稿）
2.中藥經典名方複方製劑標準煎液的申報資料要求（徵求意見稿）
3.中藥經典名方複方製劑的申報資料要求（徵求意見稿）
4.《中藥經典名方複方製劑簡化註冊審批管理規定（徵求意見稿）》及相關申報資料要求（徵求意見稿）起草説明
食品藥品監管總局辦公廳
2017年9月22日
http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0050/178324.html
附件1
中藥經典名方複方製劑簡化註冊審批管理規定（徵求意見稿）
第一條 為貫徹落實《中華人民共和國中醫藥法》第三十條之規定，對來源於國家公佈目錄中的古代經典名方的中藥複方製劑（以下簡稱經典名方製劑）申請上市實施簡化審批，制定本規定。
第二條 國家中醫藥管理局會同國家食品藥品監督管理總局制定古代經典名方的目錄。該目錄應包括每個方劑的處方出處、處方藥味及劑量、製法等基本內容。國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心按照該目錄的要求進行審評。
第三條 實施簡化註冊審批的經典名方製劑應當符合以下條件：
（一）處方中不含配伍禁忌或藥品標準中標識有“劇毒”“大毒”“有毒”及現代毒理學證明有毒性的藥味；
（二）處方中藥味均有國家藥品標準；
（三）製備方法與古代醫籍記載基本一致；
（四）劑型應當與古代醫籍記載一致；
（五）給藥途徑與古代醫籍記載一致，日用飲片量與古代醫籍記載相當；
（六）功能主治應當採用中醫術語表述，與古代醫籍記載一致；
（七）適用範圍不包括急症、危重症、傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人羣。
第四條 經典名方製劑的註冊申請人（以下簡稱申請人）應當為在中國境內依法設立，能夠獨立承擔藥品質量安全等責任的藥品生產企業，並應當執行投資方面的國家產業政策。
生產企業應當具有中藥飲片炮製、提取、濃縮、乾燥、製劑等完整的生產能力，符合藥品生產質量管理規範的要求。
第五條 符合第三條要求的經典名方製劑申報生產，可僅提供藥學及非臨牀安全性研究資料，免報藥效研究及臨牀試驗資料。申請人應當確保申報資料的數據真實、完整、可追溯。
第六條 古代經典名方製劑的研製分“標準煎液”研製與製劑研製兩個階段。申請人應當按照古代經典名方目錄公佈的處方、製法研製“標準煎液”，並根據“標準煎液”開展經典名方製劑的研究，證明二者質量的一致性。
前款所稱**“標準煎液”，是指以古代醫籍中記載的古代經典名方製備方法為依據製備而得的中藥藥用物質，除成型工藝外，其餘製備方法應與古代醫籍記載基本一致。“標準煎液”應作為經典名方製劑藥用物質確定的基準。**
第七條 申請人在國家食品藥品監督管理總局發佈相應的經典名方製劑“標準煎液”標準前申報生產的，可僅提供“標準煎液”有關的申報資料，並在“標準煎液”標準發佈後補充提交經典名方製劑的相關申報資料。審核“標準煎液”所用時間不計算在審評時限內。申請人因研究需要可延長補充資料的時限，同時向國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心説明理由。
第八條 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心在收到首家申請人提交的“標準煎液”相關資料後5日內，應當在其網站予以公示，公示期為六個月。**公示期內，其他申請人可繼續通過申報生產程序提交自行研製的該“標準煎液”相關資料，一併予以公示。**公示期結束後，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心組織專家開始對“標準煎液”進行審核。
第九條 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心應當對經過審核的“標準煎液”標準進行公示（公示期不計算在審評時限內），並在公示後報國家食品藥品監督管理總局發佈。
鼓勵申請人蔘與“標準煎液”標準的研究、起草並享有成果，在發佈的“標準煎液”標準中標註起草單位的名稱。
第十條 受理經典名方製劑生產的申請前，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心應當安排與申請人進行會議溝通，提出意見建議。申請人應當根據溝通交流結果修改、完善申報資料。
第十一條 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心收到經典名方製劑申請生產的申報資料後，應當組織專家對申報資料進行審評，必要時可以要求申請人補充資料，並説明理由。
第十二條 經審評符合規定的，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心通知申請人申請生產現場檢查，並告知國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心。國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心依據技術審評意見、樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果，形成綜合意見，連同有關資料報送國家食品藥品監督管理總局。國家食品藥品監督管理總局依據綜合意見，作出審批決定。
經審評不符合規定的，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心將審評意見和有關資料報送國家食品藥品監督管理總局，國家食品藥品監督管理總局依據技術審評意見，作出不予批准的決定，發給《審批意見通知件》，並説明理由。
第十三條 經典名方製劑的生產企業應當對原料藥材及輔料質量、製劑生產、經銷配送以及不良反應報告等承擔全部法律責任。
第十四條 經典名方製劑的生產工藝應當與批准工藝一致，並確保生產過程的持續穩定合規。生產企業應當配合食品藥品監督管理部門的監管工作，對食品藥品監督管理部門組織實施的檢查予以配合，不得拒絕、逃避或者阻礙。
第十五條 經典名方製劑藥品標準的制定，應與“標準煎液”作對比研究，充分考慮在藥材來源、飲片炮製、製劑生產及使用等各個環節影響質量的因素，開展藥材、飲片、中間體、“標準煎液”及製劑的質量概貌研究，綜合考慮其相關性，並確定關鍵質量屬性，據此建立相應的質量評價指標和評價方法，確定科學合理的藥品標準。加強專屬性鑑別和多成份、整體質量控制，充分反映現階段藥品質量控制的先進水平。
生產企業應當制定嚴格的內控藥品標準，根據關鍵質量屬性明確生產全過程質量控制的措施、關鍵質控點及相關質量要求。企業內控檢驗標準不得低於藥品註冊標準。
第十六條 經典名方製劑的藥品名稱原則上應當與古代醫籍中的方劑名稱相同。
第十七條 經典名方製劑的藥品説明書中須註明處方及功能主治的具體來源，説明本方劑有長期臨牀應用基礎，並經非臨牀安全性評價，註明處方藥味劑量，明確本品僅作為處方藥供中醫臨牀使用。
第十八條 經典名方製劑上市後，生產企業應當按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》開展藥品不良反應監測，並向藥品監督管理部門報告藥品使用過程中發生的藥品不良反應，並提出改進措施，及時修訂説明書。
第十九條 藥品生產企業應當將藥品生產銷售、不良反應監測、藥品上市後的變更及資源評估等情況的年度彙總結果及相關説明報國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心。
第二十條 國家食品藥品監督管理總局負責發佈過度重複註冊申報提示信息，科學引導藥品生產企業有序研發和理性申報經典名方製劑，避免過度重複和資源浪費。
對已批准上市而5年未生產銷售的經典名方製劑，食品藥品監督管理部門不批准其再註冊。
第二十一條 經典名方製劑的上市審批除按本規定實施簡化審批外，申報資料的受理、研製情況及原始資料的現場核查、生產現場檢查、藥品標準複核、抽樣檢驗以及經典名方製劑上市後變更等的相關注冊管理要求及有關藥品上市許可持有人的審批要求，按照國家有關規定執行。
第二十二條 本規定自發布之日起施行。
附件2、3略
附件4
《中藥經典名方複方製劑簡化註冊審批管理規定（徵求意見稿）》及相關申報資料要求（徵求意見稿）起草説明
為貫徹落實《中華人民共和國中醫藥法》（以下簡稱《中醫藥法》）《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號，以下簡稱44號文），食品藥品監管總局藥化註冊司組織起草了《中藥經典名方複方製劑註冊簡化審批管理規定（徵求意見稿）》（以下簡稱《規定（徵求意見稿）》）及《中藥經典名方複方製劑標準煎液的申報資料要求（徵求意見稿）》（以下簡稱《標準煎液的申報資料要求（徵求意見稿）》）和《中藥經典名方複方製劑的申報資料要求（徵求意見稿）》（以下簡稱《經典名方製劑的申報資料要求（徵求意見稿）》）兩個配套文件。現將起草情況一併説明如下：
一、起草的法規背景
2008年實施的《中藥註冊管理補充規定》首次明確了來源於古代經典名方的中藥複方（以下簡稱經典名方）製劑的註冊管理要求。2015年的44號文進一步明確“簡化來源於古代經典名方的複方製劑的審批”。《中醫藥法》第三十條規定：“生產符合國家規定條件的來源於古代經典名方的中藥複方製劑，在申請藥品批准文號時，可以僅提供非臨牀安全性研究資料。具體管理辦法由國務院藥品監督管理部門會同中醫藥主管部門制定。”據此，食品藥品監管總局承擔經典名方製劑有關注冊文件的起草工作。
可見，《中醫藥法》吸納了《中藥註冊管理補充規定》關於經典名方製劑的管理規定。
二、起草經過
自2015年44號文印發以後，食品藥品監管總局藥化註冊司加強了與國家中醫藥管理局有關司局的溝通，以共同加快經典名方製劑相關文件的起草。
2017年5月12日，食品藥品監管總局藥化註冊司成立了由國家中醫藥管理局有關司局、國家藥典委、食品藥品監管總局藥審中心、有關專家及企業代表組成的經典名方製劑相關申報資料要求起草工作組，明確了起草的思路和分工。
2017年6月14日，食品藥品監管總局藥化註冊司召開起草工作組會議，專題研究經典名方製劑簡化審批藥學申報資料要求。會後，食品藥品監管總局藥化註冊司組織起草了《規定》及相關申報資料要求（討論稿）。
2017年7月18日，食品藥品監管總局藥化註冊司邀請國家中醫藥管理局有關司局，食品藥品監管總局法制司，國家藥典委，食品藥品監管總局藥審中心，江蘇、天津等4個省級食品藥品監管部門、中藥協會、企業代表以及相關領域6名專家參會，進一步討論了《規定》及相關申報資料要求（討論稿）。重點對“標準煎液”、經典名方製劑的申報進行了討論。會後，食品藥品監管總局藥化註冊司對收集到的意見進行了研究，修改完善了討論稿，形成徵求意見稿。
2017年8月初食品藥品監管總局藥化註冊司又徵求了國家中醫藥管理局及食品藥品監管總局法制司、藥化監管司、藥審中心的意見，並根據反饋意見對徵求意見稿進行了修改、完善。
三、主要內容和説明
《規定（徵求意見稿）》共21條，內容依次涉及經典名方的範圍、簡化審批的條件、申請人資質、“標準煎液”的申報及發佈、經典名方製劑的註冊程序及管理要求、各相關方責任等。《標準煎液的申報資料要求（徵求意見稿）》主要論述“標準煎液”研究的技術要求，以藥材-飲片-“標準煎液”為主線；《經典名方製劑的申報資料要求（徵求意見稿）》主要分為：綜述資料、藥學研究資料和非臨牀安全性研究資料三部分，其中藥學研究資料採用了藥材-飲片-“標準煎液”-製劑的論述方式。重點內容説明如下：
（一）關於“標準煎液”
經典名方在我國有着悠久、豐富的人用歷史，但由於其原料藥材不穩定及成分複雜，其質量的批間一致性對療效的穩健發揮至關重要。為此，食品藥品監管總局藥化註冊司在借鑑日本漢方藥管理經驗的基礎上，引入了“標準湯液”的管理要求，以其作為質量控制的基準物質。但是，在文字表述上是否沿用“標準湯液”的叫法，專家提出了不同意見。有的專家認為中藥起源於我國，不能照搬日本的表述語彙。又有專家建議使用“標準制劑”“原方製劑”的表述，但由於“製劑”系成藥概念，易引起誤解，因此未予採用。
經研究，食品藥品監管總局藥化註冊司現採用“標準煎液”的表述，主要基於以下兩點考慮：一是“標準煎液”中的“標準”，指製劑質量的“基準”，是作為衡量是否與中醫臨牀所使用的藥用物質一致的標準參照；二是“標準煎液”中的“煎液”，形象地還原了經典名方臨牀用藥方式，以此強調與中醫臨牀傳統用藥方式的一致。雖然經典名方中有的以散劑而非湯劑用藥，但食品藥品監管總局藥化註冊司採用標準煎液加引號的方式，以期達到以點帶面的目的。
（二）關於分階段提交資料
由於“標準煎液”是經典名方製劑的質量基準，因此需要一個經典名方對應一個“標準煎液”（處方含多基原藥材的經典名方除外），由此需要先產生“標準煎液”後，才能研製相應的經典名方製劑。考慮到同一品種有多家申報的情形，需要一個相對統一的“標準煎液”作為基準，使不同生產企業生產的同一經典名方製劑質量相對一致。為此，在食品藥品監管總局發佈某一經典名方“標準煎液”標準前，經典名方製劑申報生產可分階段提交資料：申請人最初可僅提供“標準煎液”有關的申報資料，在“標準煎液”標準發佈後補充提交經典名方製劑的相關申報資料。該申請人因研究需要可延長補充資料的時限，同時向食品藥品監管總局藥審中心説明理由。
首家提交“標準煎液”後，藥審中心進行6個月公示，公示期內其他單位可以繼續申報。待公示期結束後，食品藥品監管總局藥審中心對收到的同一經典名方的“標準煎液”進行審核，最後由食品藥品監管總局發佈“標準煎液”標準。
（三）關於質量控制
中成藥質量一致性一直是中藥質量控制的難點，單純依靠終端標準檢驗有很大的侷限性。為保證經典名方製劑質量療效一致，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、製劑全鏈條的質量控制措施，且整個過程需與“標準煎液”比對。在質量比對、控制中，質量評價的指標和方法尤為關鍵。指標的選擇需要綜合考慮藥材-飲片-“標準煎液”-製劑的相關性以及與臨牀療效的相關性，需採用指紋圖譜或特徵圖譜等整體控制方式對中間體、製劑的質量進行控制，鼓勵使用生物活性檢測等方法。同時，食品藥品監管總局藥化註冊司參照國際上質量控制的先進理念，引入了“質量屬性”的要求，申請人需要對那些影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學、生物活性等質量特性進行研究，並據此選擇評價指標。
（四）關於非臨牀安全性研究
經典名方雖然有着長期的人用史，但一直缺乏系統的非臨牀安全性研究；科技部“十二五”有關專項在非臨牀安全性研究中已發現個別經典名方出現明顯安全性風險，也説明經典名方製劑有必要進行非臨牀安全性研究；此外，一些藥材存在多基原的現象，而不同基原的使用可能帶來不同的安全風險。因此從保證公眾安全用藥出發，規定每個經典名方製劑申請人均需系統、深入地開展非臨牀安全性研究。
（五）關於和其他藥品註冊制度的銜接
在《規定（徵求意見稿）》中增加了兜底條款，以便使經典名方製劑註冊和上市許可人制度及其他有關注冊管理制度順利銜接。