專家：馬兜鈴酸具有明顯腎毒性 但致肝癌證據不足

近日，美國《科學轉化醫學》雜誌刊發了一篇研究論文，認為馬兜鈴酸會導致肝癌。文中稱，中國台灣地區78％的肝癌以及內地47％的肝癌，可能與它有關。此消息一出，立刻引起廣泛關注及激烈爭論。馬兜鈴酸真的是亞洲地區肝癌高發的罪魁禍首嗎？那些含有馬兜鈴酸成分的中藥、中成藥，吃了會不會導致肝癌？針對公眾關心的問題，記者採訪了權威專家。

馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，但致肝癌證據不足

為了協助國家有關部門有效應對這一中藥安全性問題，及時提供相關的臨牀科研信息諮詢，中國中醫科學院日前專門組織召開了專家研討會。國家藥品審評中心、中國藥學會臨牀藥學專業委員會也立即牽頭，聯合中華中醫藥學會肝膽病分會、世界中醫藥學會聯合會中醫肝病專委會、中國藥理學會藥源性肝病分委會、中國研究型醫院學會肝病專業委員會、中華中醫藥學會中成藥分會、中國毒理學會臨牀毒理學分會等學術機構，在解放軍第三〇二醫院，組織中西醫肝病、腫瘤、腎病、診斷、藥學、毒理等方面的國內知名專家，就“馬兜鈴酸與肝癌的相關性及安全用藥”召開了專題研討會。

馬兜鈴酸到底是什麼？

據悉，馬兜鈴酸存在於某些中草藥中，例如關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、細辛等。這些中藥一般是用來祛風濕、止痛、消炎等。一種中草藥往往有幾百甚至上千種成分，馬兜鈴酸是其上千種成分之一。

解放軍第三〇二醫院中西醫結合中心主任、全軍中藥研究所所長肖小河解釋説，馬兜鈴酸是一種植物次生代謝產物，其與機體DNA結合，形成“馬兜鈴酸-DNA加合物”，可導致腎小管功能損害，並有可能發展形成腎功能衰竭，還可導致上尿路移行細胞癌和膀胱癌。目前，馬兜鈴酸引起人體基因突變及泌尿系統癌症，已得到國內外研究證實，但其致肝癌證據不足。

“其實，這篇論文只是推測肝癌與馬兜鈴酸可能有關，並沒有肯定馬兜鈴酸引起肝癌，因為缺乏直接證據。”中國中醫科學院院長張伯禮解釋道，什麼是直接證據呢？如果病人的確吃過含馬兜鈴酸的中藥，或者在病人體內或肝癌組織中，的確檢測到了馬兜鈴酸相關的成分，如“馬兜鈴酸-DNA加合物”，這才是直接證據，但是，在這篇論文中卻找不到這些證據。

那麼，這篇論文又是怎麼把肝癌與馬兜鈴酸聯繫到了一起呢？據全軍中藥研究所副所長王伽伯介紹，該研究通過98例我國台灣地區肝癌患者的全外顯子測序發現，78%的患者存在馬兜鈴酸相關特徵突變譜。通過對世界範圍內，其他國家和地區約1400例肝癌患者的進一步比較研究發現，我國內地89例肝癌患者樣本中，47%的患者存在馬兜鈴酸相關基因特徵突變譜。研究還發現，馬兜鈴酸廣泛涉及我國及亞洲其他國家或地區的肝癌發生，因此可能是肝癌發生的重要風險因素。

論文僅提供間接線索，特殊突變並非馬兜鈴酸特有

肖小河強調，雖然該文章提示了馬兜鈴酸或為肝癌發生的風險因素，但因為缺乏直接和確鑿的證據，所以，馬兜鈴酸與肝癌發生的相關關係尚待進一步證實。

同時，肖小河提出，該研究還存在以下問題：一是研究病例的服藥史尚不明確，患者是否服用含馬兜鈴酸相關製劑及其藥物種類、成分含量、服用劑量、時間療程、基礎疾病等情況不清楚。二是該研究的關鍵病例數較少，取樣代表性不足，難以反映不同地區肝癌發生的客觀真實性。三是相關的安全性風險信號尚缺少完整的證據鏈，馬兜鈴酸及其衍生物與相關基因突變、肝癌之間的因果關係有待進一步證實。而且，台灣地區早在2003年，就已經禁止銷售含馬兜鈴酸的製劑，但是該論文比較了2003年前後，含有馬兜鈴酸相關特徵突變譜肝癌患者的比例並無差異，儘管文中指出存在尚未完全禁止銷售的可能性，或者肝癌發生相對於馬兜鈴酸暴露滯後，但仍然不足以解釋2003年禁止前後無差異的狀況。

中國中醫科學院中藥研究所研究員梁愛華也表示，論文中僅僅提供了一種間接線索。該研究採用了基因測序方法，對收集到的肝癌樣本進行檢測，結果發現在所檢測的肝癌樣本中，台灣和內地的樣本中分別有78％和47％呈現一種特殊的突變類型，即“A：T>T：A”突變，他們把這種突變類型稱為“馬兜鈴酸指紋”。也就是説，他們認為這種突變類型，只有馬兜鈴酸會造成，其他致癌物是不會有這種突變的。然而，權威專業雜誌《癌變》曾在1994年發表過一篇論文，證實氯乙烯可以引起人基因突變，突變類型以“A：T→T：A”為主，並可引起肝血管瘤乃至肝癌。也就是説，除了馬兜鈴酸，其他的致癌物也會造成“A：T→T：A”突變，並不是馬兜鈴酸特有的。梁愛華坦言，這怎麼能算是“馬兜鈴酸指紋”呢？更何況還有很多其他致癌物，到底會產生什麼樣的突變，目前還沒有全部研究清楚。

多數肝癌由乙肝病毒感染引起，應對大眾進行科普

國家食品藥品監管總局相關負責人表示，根據流行病學大樣本、大數據分析，我國肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起。國家中醫藥管理局副司長周杰也表示，應對此事積極做出回應，並對社會大眾開展科普性宣傳。

梁愛華介紹説，在我國及亞洲部分國家和地區，乙肝是導致肝癌的主要誘因，這是醫學界的共識。但按照該論文邏輯，馬兜鈴酸已成為我國內地和台灣地區肝癌發生的主要因素，這顯然與現實情況和醫學常識相悖。而且，《科學轉化醫學》發表的這篇論文提到，台灣的98例肝癌樣本，只有10例是肝炎病毒陰性，也就是説，絕大多數樣本是肝炎病毒陽性，難道這些肝癌不是與肝炎更有關嗎？

另外，目前已經確定的致癌因素有很多，包括化工物質如氯乙烯、苯；藥物如雌激素、紫外線、X射線；食物致癌成分如培根、鹹魚、醃菜中的亞硝胺等。同理，更年期婦女適量補充雌激素不會引起癌症，但過量和服用時間太長，則可能引發癌症。還有過度地曬太陽，可能會導致皮膚癌，但日常曬點太陽，並不會得皮膚癌。因此，中國中醫科學院中藥研究所副所長朱曉新認為，一些中藥的確可能存在毒副作用，這也確實值得警惕，但不必感到恐慌，更無須因噎廢食。

任何藥品都不能長期大劑量服用，必須嚴格遵醫囑

目前，國家對相關藥品含量有嚴格限定。比如説，規定細辛中的馬兜鈴酸含量必須低於十萬分之一。《中國藥典》規定，細辛的用量是一天2g~3g。也就是説，服用細辛，一天的馬兜鈴酸量不會超過30微克，加上煎煮時只有部分煎出，最後患者服用的已經極其微量。“當然，中藥説明書還需要進一步規範，對可能出現的不良反應給予提示，以提醒老百姓用藥時注意。”朱曉新説。

國家食品藥品監管總局相關負責人也表示，含馬兜鈴酸的藥材在我國已有上千年的使用歷史。在魏晉南北朝時期的《藥性論》中，就有馬兜鈴科藥材的入藥記錄，如馬兜鈴有“主肺氣上急，坐息不得，咳逆連連不可”的功效。目前，收載於中國藥典、部頒標準和地方藥材標準的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服制劑有47種，均可在總局政府網站查詢。患者應嚴格按照醫生處方和醫囑使用。（本報記者 田雅婷）