皮膚脱落 極易感染:抗生素不管用 誰能抵抗細菌？
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馬克·貴隆諾（Marc Guillonneau）只有17歲，但他患有罕見的先天性遺傳性疾病尼瑟頓綜合症(Netherton Syndrome)，這種疾病導致他的皮膚不斷脱落。除了身體上的不適，尼瑟頓綜合症還使貴隆諾非常容易被細菌感染，因為他沒有外層皮膚保護他不受外界的影響。貴隆諾的免疫系統成為抵禦這些細菌感染的最有利武器，但這可能導致膿毒症，即機體免疫反應破壞自身組織和器官時產生的症狀。
膿毒症很快發展成為威脅生命的疾病，而抗生素通常是用來治療它的最有效方式。但對於貴隆諾來説，抗生素的有效時間很難超過2周。這使他處於更危險的境地：如果貴隆諾患上膿毒症，而他的身體對新的抗生素又沒有反應，那他就會死。貴隆諾表示：“我們嘗試了許多不同的抗生素，我已經記不清我自己注射了多少次。它們的效用最多維持1個月，然後我的身體就會產生抗性，這些抗生素就會變得無用。”
圖2：貴隆諾在格魯吉亞接受噬菌體治療
今年早些時候，當美國科技媒體網站Motherboard採訪貴隆諾時，他從法國來到格魯吉亞首都第比利斯的Eliava研究所，嘗試另一種抗生素藥物，名為噬菌體療法。這種治療方法使用一種被稱為噬菌體的特殊病毒，來消滅細菌和治療感染。這種治療細菌感染的方法已經有100多年的歷史了，但它僅僅被俄羅斯、格魯吉亞和波蘭等國批准使用，因為人們對使用複製生物製劑來治療感染心存憂慮。
貴隆諾的基因紊亂症狀非常罕見，但是噬菌體療法是他治療的最後希望。然而，即使對於那些沒有遭受尼瑟頓綜合徵折磨的人來説，噬菌體療法也可能是為數不多的幾種能防止因耐抗生素細菌感染而死亡的技術之一。
由於抗生素是在20世紀40年代發展起來的，幾種類型的細菌已經對其產生了耐藥性，有些細菌已經對世界上所有已知的抗生素產生了抗藥性。如果有人感染了這些所謂的超級細菌，他們就必須依賴自己身體的自身能力抵抗感染。否則，這種以前可治療的感染就會殺死他們。事實上，由於受到抗生素耐藥性細菌感染，美國每年有23000人被奪去生命。聯合國預測，到2050年，相比於癌症來説，將有更多的人死於抗生素耐藥性感染。
今年早些時候，世界衞生組織(World Health Organization)發佈了一份關於抗生素耐藥性的12種最危險細菌名單，強調了這些超級細菌帶來的緊迫威脅。世界衞生組織衞生系統和創新助理總幹事瑪麗-保利·基尼（Marie-Paule Kieny）在聲明中説:“抗生素耐藥性正在增加，我們的治療方案正在用盡。如果我們把它單獨留給市場力量來解決，我們最迫切需要的新抗生素將不會及時被開發出來。研發新抗生素的渠道正在乾涸。”
儘管噬菌體已被證明是治療這些超級細菌感染的有效抗生素替代方法，但它們在美國和西歐地區的普及卻非常緩慢。其中部分原因是，有些監管機構認為注射複製生物製劑的風險太大。此外，這些地區沒有市場激勵機制以鼓勵製藥公司開發噬菌體療法，這種療法獲得專利的可能性太小。
然而，隨着人們越來越意識到抗生素耐藥性超級細菌帶來的威脅，2014年奧巴馬政府甚至將其稱為“危機”，噬菌體療法的研究近年來重新流行起來。但這不禁讓人產生更多疑問：為什麼在近1個世紀的時間裏，大多數醫療機構都回避了這種替代抗生素的治療方法？
誰殺死了噬菌體?
雖然噬菌體早在19世紀晚期就被記錄下來，但直到20世紀40年代，它們的作用機制才被充分理解為一種治療手段。這在很大程度上要感謝喬治·艾利瓦（Giorgi Eliava）的開創性工作，他是格魯吉亞研究人員，最終將這種好奇的實驗轉變成一種抗菌療法。
圖3：位於格魯吉亞Eliava研究所冰箱裏的噬菌體
和其他病毒差不多，噬菌體基本上只是由蛋白質包裹的DNA。當某些類型的噬菌體接觸到特定種類的細菌時，它們會與細菌的外膜結合，然後釋放一種叫做溶酶的酶，這種酶實質上是在細菌細胞上鑽個孔洞。此時，噬菌體會將其DNA注入細菌，組織後者正常的繁殖過程。取而代之的是，這種細菌變成噬菌體繁殖的温牀，進而繼續在細菌的細胞中增至，直到最終其完全破裂。然後噬菌體會擴散，如果它們接觸到其他細菌，就會重複上述過程。
噬菌體之所以成為具有優勢的抗菌方略，有多種原因。首先，它們是地球上最常見的生物有機體。科學家們估計，地球上噬菌體的總數估計可達10的31次方，超過其他活標本的總和。它們的數量在海水中最為密集，每毫升海水中含有大約2億個噬菌體。無論哪裏有細菌，肯定能發現噬菌體的蹤跡。
噬菌體的另一個顯著優勢是，它們所瞄準的細菌通常是非常特殊的。並不是每種噬菌體都能與其他細菌結合，這就意味着有可能製造出一種特殊的“噬菌體雞尾酒”，它由幾種不同的噬菌體組成，這些噬菌體可以用來治療細菌感染。“噬菌體雞尾酒”不僅解決了細菌耐藥的問題(管細菌可能對某種噬菌體產生耐藥性，但無法對人類製造的噬菌體產生抗性)，它們也不會對棲息在我們體內的健康細菌構成威脅。
噬菌體似乎是治療細菌感染的理想解決方案。它們的資源非常豐富，細菌不容易產生抗性。細菌有可能對某些噬菌體產生耐藥性，但由於噬菌體也是一種生物有機體，它們也可以以削弱新興抗性的方式進化。
然而，噬菌體療法從未真正成功的原因是，美國的研究人員覺得找到了更好的東西，或者看起來是這樣。到19世紀晚期，眾所周知，某些黴菌提取物具有抗菌性能。但直到第二次世界大戰開始，這些特性才在工業規模上發揮作用，使新發現的抗生素（如青黴素）被廣泛應用。
圖4：醫生準備進行噬菌體療法
青黴素的發現和大規模生產被證明是免疫學研究的一個分水嶺。在接下來的幾十年裏，抗生素研究蓬勃發展。雖然這項研究的結果挽救了無數人的生命，但卻有許多意想不到的效果。首先，抗生素的興起很快結束了大規模生產噬菌體療法的努力，而後者是20世紀40年代初像Eli Lily這樣的製藥巨頭所追求的目標。
另一個未能預見到的後果是，細菌對抗生素類藥物的耐藥性迅速增強。由於它們已經被過度使用，銷售方式受到嚴格監管。現在，問世僅70年後，抗生素已經把世界帶到了危機的邊緣，研究人員正尋找自然抗菌藥物作為解決方案。
噬菌體的迴歸
儘管抗生素的興起導致美國和西歐的噬菌體研究急劇減少，但前蘇聯從未停止這些抗菌技術的研究。因此，俄羅斯和格魯吉亞成為世界上僅有的兩個噬菌體療法被批准用於人類感染治療的國家，而且它們目前正處於與噬菌體有關的免疫學研究的前沿。格魯吉亞Eliava研究所主任穆茲亞·庫塔特拉德茲（Mzia Kutateladze）表示：“除了前蘇聯，噬菌體療法的研究在其他地方沒有得到太大改善。我們從1923年就開始使用噬菌體，已經有90多年了。我希望西方國家將來也準備好利用這種被遺忘的療法。”
Eliava研究所是世界上最大的噬菌體療法研究中心之一。出於這個原因，來自世界各地類似貴隆諾這樣的病人在抗生素治療失敗後，將最後的希望寄託在這家機構身上。然而，儘管該研究所的噬菌體庫規模龐大，但它仍有可能會遇到一種尚無法利用噬菌體雞尾酒治療的感染。鑑於地球上有驚人數量的噬菌體，有些可能會治療任何類型的細菌感染，我們只是需要首先發現它們。
耶魯大學副研究員本傑明·陳(Benjamin Chan)表示：“從環境中獲取的每種噬菌體都將是科學史上的新發現，我們想要得到不同的噬菌體，並將它們添加到我們的庫中。如果需要這種噬菌體，我們也不會手足無措。”這就是為什麼本傑明在康涅狄格的紐黑文水污染控制中心花費大量時間的原因，他可以在那裏收集細菌感染的水體樣本。哪裏有細菌，哪裏就有噬菌體，而發現新的噬菌體可以很好地挽救生命。
然而，本傑明不確定食品及藥物管理局（FDA）是否會在短期內批准噬菌體療法，儘管他們承諾這是一種解決抗生素耐藥性感染的理想方法。他説：“他們（FDA）不願使用噬菌體，因為它們是一種病毒。當我們想到‘病毒’這樣的字眼兒時，首先想到的就是會引起疾病的東西，而不是治療疾病。我認為，在美國，噬菌體將更多地納入治療性使用中。我們需要一些這樣的東西。”
本傑明還表示，向FDA申請管理噬菌體庫是比較現實的，這個庫裏包括世界各地研究人員發現的所有噬菌體類型，以及它們在治療某些疾病方面的有效性。這將幫助來自華盛頓、俄勒岡和德克薩斯州等地的醫生，他們可以請求FDA允許他們在所有其他治療方案都已經無效之後，嘗試使用噬菌體療法治療他們的病人。
洛克菲勒大學免疫學教授文森特·菲謝蒂（Vincent Fischetti）與本傑明看法相似，認為FDA可能很難對噬菌體療法開綠燈。但菲謝蒂並不認為這是件壞事。事實上，他認為他找到了更好的解決方案。當噬菌體附着在細菌上時，它們會釋放一種酶，這種酶可以穿透細胞壁，讓病毒將其DNA插入細胞內。在過去的十多年裏，菲謝蒂和同事們始終在致力於將這種酶作為一種純粹的抗菌藥物分離出來。
這個過程開始於從紐約東河等地收集細菌和噬菌體，過濾掉所有細菌，只留下水溶液中的噬菌體。接下來，這種溶液被還原成只含有噬菌體的沉澱物，它被放入一個可溶解的物質中，形成濃縮的病毒溶液。此時，菲謝蒂和同事從病毒中移除DNA，將其切割成碎片，然後將DNA插入細菌中，這個細菌將被用來表達DNA片段中基因的載體。這個過程是為了有效地篩選DNA片段，找出哪些片段可以產生殺菌酶。
當純酶被應用於細菌感染時，它能有效地將細菌細胞打開並立即摧毀它們。從這個意義上説，它幾乎比僅僅使用噬菌體更有效，因為研究人員不必擔心體內的酶會進行自我複製，以產生意想不到的有害副作用。菲謝蒂稱，這將是促使FDA批准該療法的主要賣點。他説：“我認為噬菌體雞尾酒會有用處，但它將是一種精品療法。但是噬菌體雞尾酒非常複雜和難以處理，所以我認為在噬菌體出現之前純酶可能被首先接受，因為它是一種純化的材料，而FDA對此更放心。”
此外，純酶溶液有支持其發展的貨幣激勵機制。菲謝蒂和其他研究人員能夠為他們開發的純酶解決方案申請專利，這使得他們在獲得專利後，在特定的酶的製造方面擁有壟斷能力。然而另一方面，噬菌體雞尾酒可以作為一種基本配方用於推出無窮無盡的衍生品，它們的效力或多或少都差不多，這使得專利申請基本上毫無用處。菲謝蒂認為，解決抗藥性感染的純酶溶液將是該研究領域的一大福音。
人們只能希望菲謝蒂的預測是對的。從2009年開始，FDA對各種噬菌體療法進行了一些初步試驗，但這些試驗和治療都沒有針對人類。菲謝蒂表示，這個問題並未讓公眾和當權者產生緊迫感。他指出：“我認為人們還沒有意識到這些細菌正對抗生素產生耐藥性。我們正處於一個非常關鍵的時期，它正在進入一個恐慌點，人們會被這些生物感染並死亡。我們拖得越久，這個問題就越嚴重。