“死亡隊長”- 肺結核的前世今生與來龍去脈（九）_風聞

九．路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索 –鏈黴素的出現

對肺結核的治療，人類在黑暗中摸索了幾千年，其走投無路之狀堪稱絕望！各種奇怪招數都試過。最沒用是讓國王摸一下，算是有點效果的是去山清水秀，空氣清新的療養院靜養。這樣活下來的希望大約有一半。這一半人儘管能夠獲得當時的“治癒”，但隨訪表明，他們中的大多數還是會在若敢幹年後死於疾病的復發。絕望之中，治療手段趨向“兇殘”。X光診斷方法發明後，人們發現，嚴重肺結核的一個顯著特徵是肺部感染灶中的壞死物質經咳痰排出後形成空洞。而病情好轉時空洞閉合消失。於是治療的目的就成了使空洞閉合。用啥辦法呢？人工氣胸！現在看真是作死啊！有用麼？死馬當活馬醫，看運氣咯。白求恩大夫，對，就是那位抗日戰爭時“不遠萬里，來到中國的”國際主義戰士，來中國之前就是個肺結核患者，接受了人工氣胸治療，幸而“痊癒”。

就算是絕望掙扎，對抗結核藥物的尋求當然是人類永不放棄的努力。上回書中講到的科赫大牛就在這場鬥爭中悲催倒下，幾乎身敗名裂。在那之後，到了20世紀20年代，一種叫sanocrysin的東東，翻譯成中文叫“硫代硫酸金鈉”，一種罕見的黃金化合物，又成了治療肺結核的時髦藥物。但很快，“真金”也怕火煉。1931年，一場精心設計的小規模臨牀試驗就揭穿了其無效本質。這個試驗只納入了24個患者。患者們按病情輕重分成了12對，每對中的兩位患者病情嚴重程度相似。然後用拋硬幣的方法決定其中一個接受“黃金’治療，另一個接受安慰劑（蒸餾水）。試驗結果很清楚，“黃金”藥物的療效還不如安慰劑。

腫麼辦？！肺結核無藥可醫！

1928年，弗萊明發現了青黴素真正帶來了希望的曙光！（儘管開始大規模生產，普遍臨牀應用要到四十年代中期以後了）抗生素的出現是醫藥史上劃時代的轉折點。在抗生素出現之前，傳染病和各種感染是人類的頭號殺手。舊年代人們只有三、四十歲的平均預期壽命，就是各種感染肆虐所致。青黴素與前後腳發現的磺胺類抗菌藥對人類生命的意義而言那真是語言無法形容的重大！（老敗個人觀點，青黴素到現在還是人類使上最偉大的藥物，沒有之一！）。不幸的是，青黴素對結核菌沒有作用。磺胺直到劑量大得能把人毒死才能看出點抑菌效用。不過，鬼門關既然已經被撞開一條縫了，很快就會變成個大洞！

有請大牛塞爾曼·瓦克斯曼教授（Selman Waksman）隆重出場！（此處必須有掌聲！）這位大牛從1914年就開始致力於從各種來自土壤的真菌中尋找抗生素，一生碩果累累（然鵝，卻不包括青黴素，好事情不是一個人都能佔的）。到了1943年終於發現了對多種細菌有效的鏈黴素。並且，體外實驗表明，鏈黴素對結核菌也有不錯的效果。梅奧醫學中心的William Feldman 和Corwin Hinshaw兩位醫生得知了這個消息，趕緊向瓦克斯曼教授討得了一點鏈黴素，好可憐的一點點，只夠在4只豚鼠感染模型上做實驗，但實驗效果很好。於是馬上開始人體試驗。

什麼實驗不試驗的，救命要緊！邊上一位名叫Pfuetze的醫生抓過藥來就給一位21歲，病情危重的女患者打了下去！必須的，奇蹟就此發生了！這姑娘成了鏈黴素從死神手裏奪回的第一條人命！初步效果喜人，但認真嚴肅的臨牀試驗還是要做的。畢竟前車之鑑太多！在尋找抗結核藥物這條路上的坑太多！人們多次摔得太慘！太慘！

歷史慢慢接近了二十世紀中期，生命科學研究過程中的思維邏輯性已經越來越強。統計學原理逐漸在研究中開始得到應用，在各種去偽存真的“打假”中發揮出顯著作用。而肺結核的治療，其特徵在於總有一定的“自愈”率，所以對任何一種新藥物、新療法的有效性評估總處於似是而非，充滿爭議的窘境。在那個時代，臨牀試驗中習慣於使用“交替法”來分組。就是醫生在看病人時對連續就診的病人交替着“撥拉”：一個病人去研究組，下一個去對照組，再下一個又去研究組，再再下一個又去對照組……。顯而易見地，這樣做，兩組病人的病情與生理狀況很難一致，從而很難對新藥的效果做出客觀的比較、評定。上面提到的，揭開“真金”藥物畫皮的，先將患者按病情輕重配對，然後隨機分組的方法，對試驗和對照兩組患者之間在試驗開始前的一致性儘量做了均一化調整。所得到的對比結果就客觀得多。

在1944年，Feldman 和 Hinshaw醫生對鏈黴素治療肺結核的臨牀試驗就是這麼設計的。並且他們把活做細，首先把各種檢查結果，比如，X線檢查、痰液檢查、血細胞檢查、血漿蛋白檢查的各項指標結果按對病情輕重的影響劃分等級、賦值。然後為每一個病人計算一個“預後商數”（prognosis quotient）以定量評估患者病情的嚴重程度，再按前面提到的方法，將“得分”最接近的患者配對後，用拋硬幣的方法將兩位患者隨機分入治療組和對照組。並且，他們還在試驗中“設盲”，意思是，在整個實驗過程中患者並不知道自己是處於治療組還是對照組。負責對患者做病情評估（進展/好轉）的醫生也不知道當前的患者是來自哪一組。這樣可以最大限度避免心理暗示作用對研究的影響。這種“雙盲”方法成了後世臨牀試驗的標準設置。

按照這樣嚴肅的設計把試驗做了兩次，一次納入了50多位患者，另一次有100多位患者。兩次結果差不多，這些肺結核患者經過4周鏈黴素治療後的有效率為70%多。這是個很令人鼓舞的數字了。默克藥廠立刻投資了350萬美元開始建立鏈黴素生產工廠。在美國逐漸開始了肺結核的鏈黴素治療。

好消息傳過大西洋到了英國，時值1946年，英美兩兄弟剛剛在第二次世界大戰中聯手戰勝了希特勒德國,關係正鐵的時候。美國的鏈黴素產量也開始上來了。是不是該讓曾經站在對敵鬥爭第一線的英雄的英國人民也來享受一下“改革發展的成果”呢？還是慎重點為好。 畢竟是肺結核啊！幾千年沒治的病啊！不會又是一場空歡喜吧？先來點咱試試吧。來點？！這好東西俺大米粒尖還不夠使呢！想要可以，親兄弟明算賬，真金白銀一分錢不能少！木辦法，英國兄弟深吸一口氣，把褲腰帶勒緊了兩扣，擠出32萬英鎊，買了50公斤鏈黴素回來。這藥，用量大的時候一個病人一天就要用2克，至少連着用上幾個月，50公斤不夠多少人用的。所以得好好計劃一下，做個臨牀試驗研究一下這麼金貴的藥到底有用沒用。

怎麼設計這個臨牀試驗呢？找個統計學家來設計！Austin Bradford Hill 教授。後來，到了90年代，耄耋之年的Hill教授回憶説，他在30年代就看着當時臨牀試驗中愚蠢的分組方式不爽，就覺得該用隨機分組，但沒敢講出來，怕嚇到別人。忍到了1946年做鏈黴素治療肺結核實驗的時候，重任在肩加上忍無可忍，於是以甘冒天下之大不韙氣概毅然在研究方案中設計了徹底的隨機分組。Hill 教授在他編寫的教科書中解釋了他的理念，那就是，研究設計的精髓就在於“事先保證治療組與對照組之間在所有相關因素上儘可能地相同”（“to ensure beforehand that, as far as possible, the control and treated groups are the same in all relevant respects,”）。而前面Feldman 和 Hinshaw醫生所採用的，來自於實驗室科學家們的思路，那種先給相關因素賦值，然後給患者算分、配對、拋硬幣分組，以保證治療組和對照組之間一致性的做法在Hill教授眼力顯然不夠完美。因為研究者沒法保證是否會存在考慮不到的相關因素。只有用抽籤方法把患者徹底地隨機地分為治療組和對照組，才能靠統計規律保證兩組間的一致性，只要入組患者數量足夠地多。多少算“足夠”，可以由統計分析幫助確定。

出乎Hill 教授的意外，十幾個人的評審委員會對對他自認為大膽的隨機方案連一個字都沒問就通過了。但這個試驗事前和事後都因為對照組的設置而不得不面對爭議：對照組除了卧牀休息外沒藥可用。在對一個充滿希望的藥物進行臨牀試驗時設置這樣一個對照組是否符合倫理？最終，藥品數量十分有限成為勉強可以接受的理由。

Hill 教授的這次臨牀研究的意義絕不僅僅在於驗證了一個抗結核藥物本身。而在於在經歷了肺結核的千年磨難，人們終於摸索到了尋找對抗方法的門徑。如何評估一個藥物是否對一種疾病具有療效遠非大眾概念中那麼簡單。不進行嚴肅認真的臨牀試驗，沒有嚴謹可靠的研究設計來去偽存真揭示真相，我們對假藥橫行還真沒辦法！這次臨牀試驗被認為是隨機對照臨牀試驗的開端（Randomized Clinical Trial, RCT）。從那以後，提起一個新藥出現，大家就會問問是否已有RCT研究證明其療效。漸漸地，由多家醫院進行的（所謂多中心），使用安慰劑對照和雙盲設置的RCT試驗已經成為社會管理良好國家中醫藥監管當局批准一個新藥上市的先決條件。美國是這樣，中國也是這樣。但中國的中藥不是這樣！老敗在此就不多説什麼了……

試驗下來，鏈黴素對肺結核的治療效果不錯，應該向臨牀推廣使用是肯定的。但是它的效果也不屬於好得神奇的那種。關鍵在於，有不少患者在用藥的頭幾周，頭幾個月裏是有效的，病情顯著好轉，但很快藥物就失效了，病情轉向惡化。用行話講叫細菌產生了“耐藥”性。那抗結核是否還有其它有效藥物可用？如何對抗細菌的耐藥？

欲知後事如何，且聽下回分解。