“死亡隊長”- 肺結核的前世今生與來龍去脈（八）_風聞

八．有效還是無效，這是一個問題 –科學偶像的崩塌

上回書説到，結核菌素試驗是鑑定一個人是否曾經遭受結核感染的檢測方法。想了解結核菌素試驗是怎麼回事，得先説説什麼是結核菌素。而説起結核菌素，就必須有請科赫大牛出場！對就是前面講過的，發現結核菌的那位科赫。

科赫以為期8個月的研究輕鬆發現了結核菌，揭曉了肺結核病原體這個千古之謎，一瞬間聲名鵲起，名揚四海！躊躇滿志之中下一步當然要考慮為“白死病”尋找一種治療辦法，把跟他同樣出名的法國微生物界大牛，同行冤家巴斯德的疫苗思路踩在腳下，那才令人心滿意足。但顯然，這次的任務困難得多，即使偉大的科赫也沒法8個月完成了，這次用了8年。（這是開玩笑啦。實際上這8年裏科赫被太多俗務所糾纏，幾乎就沒工夫做科研。）1890年8月，在伯林舉行的第十屆國際醫學大會（Tenth International Congress for Medicine）上，大牛科赫莊嚴宣告，肺結核有救啦！他已經找到了一種“有效治療”（remedy），其中的關鍵物質叫做“結核菌素”（tuberculin，這是個以前被人用過的舊名字）。

與8年前報告結核菌的染色方法時將技術細節和盤托出不同，科赫這次對結核菌素的報告顯得神神秘秘的。只告訴大家那是一種從結核菌中提取的物質，細節一概保密。也不向大家展示安全性、有效性驗證的實驗數據（後來揭秘，科赫除了動物實驗外只在自己和他女朋友身上試了試而已）。研究過程也跟上次發現結核菌時獲得了（後來的）諾獎大牛保羅·埃爾利希的鼎力相助顯著不同，這次參與實驗的是默默無聞的兩個人：Eduard Pfuhl 和 Arnold Libbertz，一個是科赫的女婿，另一個是科赫的發小兒！科赫大牛這是想憋秘方，發大財啊！

儘管語焉不詳，但科赫光環有足夠的公信力！一時間，從學術期刊到大眾傳媒全成了歡樂與讚美的海洋！甚至已經有人把這個好消息跟耶穌降臨媲美了！富豪巨賈、皇室貴族們紛紛坐上高鐵（那年頭兒鐵路是革命性的高技術，其重要意義比當今的高鐵更厲害！），帶着生病的孩子從南方的療養勝地向柏林進發，去朝拜科赫的聖手神醫！1890年10月，科赫提供的第一批結核菌素寄到了美國，立刻有人聲稱願意出價1000美元買上一勺!（這劑量單位有點奇怪哈，肯定誤以為神藥是用來吃的。其實是注射的。呵呵）。照這個價錢，科赫大牛夢想中數百萬德意志馬克的利潤那還真不是夢！

看到這兒，讀者諸君肯定已經感覺出來了，這一切就是個黃粱美夢！能不能治肺結核，是騾子是馬拉出來遛遛，試試就知道了。試試沒關係，只是害慘了那些病人，不光治不好，有些還死得更快。1890年11月，結核菌素治療無效，甚至有負面效果的消息就開始出來了。轉年1月，社會上已經充滿質疑。科赫被迫公開了他的秘方，結核菌素是結核菌的甘油浸出提取物。然鵝，不論誰做出來的結核菌素都不存在期待中的治療效果。到了開春，大喜過望後的極度失望已經使社會輿論徹底改換了風向，印刷品中的科赫已經從英雄偶像變成了諷刺漫畫，科赫大牛從神壇上轟然崩塌。

需要強調一下的是，科赫研製結核菌素的過程雖然沒有對外公佈數據。但原始的實驗記錄，資料都保留了下來。後人研究者經過仔細分析、審視後確認，科赫應該並不存在故意欺世的行為。錯誤的原因在於動物實驗設計粗糙，結果解釋不合理，根本沒有充分的人體實驗。“欺人”的結局源於“自欺”。並且，科赫的執迷一直持續到1896年，又推出了一個新版結核菌素，再次灰溜溜地以毫無療效黯然收場。

從神壇跌落凡間，就要接受俗人的審判：科赫跟結婚26年的糟糠之妻離婚啦……! 又跟18歲女演員結婚啦……!大家開始津津樂道地八卦，義憤填膺地實施道德批判……。OK，喜歡名人八卦的自己去網上搜故事。咱們在這兒繼續聊肺結核，聊結核菌素。

科赫所宣稱的結核菌素的治療效果雖然並不存在，後繼科學家們並沒有簡單地將它棄之不理。 大家發現，注射結核菌素如果劑量大了，會發生比較嚴重的全身反應，嚴重的可以高燒到40度，處理不好可能會有生命危險。如果劑量比較小，則只會出現局部反應。比如，如果是注射在前臂皮下，會在幾十小時後出現一個以注射點為圓心的硬結和紅斑。在特定劑量下，局部反應的嚴重程度可以因人而異。從微乎其微，幾乎沒有反應，到形成一個水皰、潰瘍壞死這種強烈反應（不用擔心，過倆星期自己會好）。並且，這反應的嚴重程度與人的狀態相關。如果從沒感染過結核菌，反應就很輕微。如果曾經感染過結核菌（很可能是潛伏感染攜帶者），硬結和紅斑的直徑就比較大。如果是個活動性肺結核病人就可能出現強烈反應。從1907年開始，維也納的一位兒科醫生，Clemens Freiherr von Pirquet開始認真研究、總結結核菌素注射後的局部反應現象與結核菌感染的關係。然後發佈了硬結和紅斑的直徑與是否存在結核菌感染史的判定標準。1908年Charles Mantoux設計了標準化的結核菌素皮內注射方法，形成了結核菌素試驗檢測。1928年美國人Florence Seibert對結核菌素的製備方法做了改進。科赫發明的甘油抽提方法得到的結核菌素產物比較粗糙，是多種物質含量不明的混合物（後世稱為老結核菌素Old Tuberculin，O.T.），因而用來做結核菌素試驗檢測時性能不很穩定。Seibert方法生產的結核菌素是一種純蛋白衍生物（purified protein derivative），江湖上稱其為PPD。用PPD做結核菌素試驗效果穩定得多。再以後，PPD的製備工藝又有改進，使產品更純、更濃，相繼出現了美國的PPD-S，丹麥的PPD-RT23，前蘇聯的PPD-L。當前WHO推薦統一使用的是PPD-RT23。

但是，結核菌素試驗和幾乎同時出現的卡介苗衝突了！人一旦接種過卡介苗，結核菌素試驗必然顯示陽性（所謂假陽性）。而前面講過，卡介苗遠不能100%保證接種後就可以避免遭受結核菌感染。而歷史上絕大多數時間我們只有結核菌素試驗這一種方法去鑑定一個人是否曾遭受結核菌感染。所以，結核菌素試驗無法用來鑑定卡介苗的保護效能。同理，結核菌素試驗也就無法從接種過卡介苗的人羣中把遭到結核菌感染的個體鑑定出來，也就無法對他們採取預防性治療措施（這是美國人秉承的理念）。所以，從肺結核防治策略層面，普遍結核菌素試驗與普遍卡介苗接種是“魚與熊掌”的關係。誰是“魚”，誰是“熊掌”呢？要看具體情況而定。在肺結核高發國家採取普遍接種卡介苗的策略。在感染率很低的國家，採取結核菌素試驗的策略。其中的道理，大家不妨作為頭腦體操自己想想。

近幾年，技術進步終於出現了突破，一種叫“干擾素釋放試驗”方法可以不受卡介苗干擾地鑑定個體是否受到了結核菌感染。近期終於搞清楚了卡介苗對感染的保護效力大約是20%多就是靠這個方法研究出來的。結核病防控機構已經開始逐漸推廣這種檢測以取代結核菌素試驗。當然，跟簡便價廉的結核菌素試驗相比，干擾素釋放試驗跟所有效果出色的新方法一樣，缺點在於需要價格昂貴的專用設備和複雜的操作過程，而這些都會轉化為昂貴的檢測價格。

造化弄人啊！正所謂“有新開花花不開，無心插柳柳成蔭”。科赫大牛一心一意想要為肺結核找到個治療藥物，捎帶腳大發一筆橫財。沒想到欲速則不達，偷雞不成蝕把米，弄出個結核菌素把自己搞得幾乎身敗名裂。幸好有18美女不離不棄的堅貞愛情才熬過了人生中最黑暗的低谷。沒成想幾十年後，在後起之秀們不懈努力之下，老結核菌素髮展為PPD，結核菌素實驗成了結核病診斷的有力工具。那麼，肺結核到底有什麼藥治呢？人類在恐懼中熬到哪一天才能看到治癒“白死病”的希望呢？

欲知後事如何，且聽下回分解。