“死亡隊長”- 肺結核的前世今生與來龍去脈（十）_風聞

十. 虎牢關三英戰呂布 – 肺結核的藥物治療

上回書説到了1946年鏈黴素的隨機對照臨牀研究證明了其抗結核療效，併為後世藥效學研究樹立了隨機對照雙盲試驗這一標杆。路蹚出來了，馬上開始飛奔！1949年對氨基水楊酸發現抗結核療效。1952 年異煙肼發現抗結核療效。1954年吡嗪酰胺發現抗結核療效。1955年環絲氨酸發現抗結核療效。1962年乙胺丁醇發現抗結核療效。1963年利福平發現抗結核療效……噴薄而出！到現在還有卡那黴素、萬古黴素、喹諾酮類藥物等等所謂“二線藥物”（“一線藥物”失靈後再用）就不一一列舉了。這裏面最重要的一個，也是發現過程很有意思的一個是異煙肼。

異煙肼加另外三種抗菌藥是當今抗結核治療的首選用藥方案。在美國，異煙肼單獨使用被用作對潛伏感染的人做預防性治療。作為一種化學物質，異煙肼在1912年被兩位匈牙利化學家Hans Meyer 和Josef Mally在布拉格合成，目的在於獲取他們的博士學位。隨後的40年裏沒人在意這種化學物質的存在。

把異煙肼跟抗結核藥物相聯繫，緣起於人們對磺胺類藥物的改進。上回書裏提到過，磺胺用到能毒死人的大劑量才有點抗結核活性，不是一種實用的抗結核藥物。但這也提示了一種可能，調整磺胺的分子結構，找到一種毒性低，抗菌活性強的化學類似物就可以成藥了。按照這個思路，人們找到了縮氨基硫脲，有改進但仍不理想。再找結構類似的分子式，就看到了異煙肼。戲劇性的是，還不是一個人想到了這個沉睡了40年的化合物，是三家大製藥公司：羅氏，施貴寶和拜耳製藥公司的研發人員都盯上了異煙肼！1951年，三家制藥公司幾乎同時，然而是互不知情，分別獨立地找到各自臨牀試驗夥伴測試異煙肼的抗結核活性。最後羅氏的動作最快，最先確定了療效的存在並在1952年以“雷米封”（Rimifon）的商品名推出了新藥，名噪一時。接下來當然是三家公司打官司，搶專利，結果專利誰也沒給。

異煙肼的故事提示着當代醫藥科學已經進入了一個新的階段，科學發現上的個人英雄主義時代已經過去。跨專業的團隊協作，良好協調管理下的系統推進才是現代科技進步的實現方式。個人的才華與智慧起到的是一磚一瓦，一顆螺絲釘的作用，在系統構架下發揮不可或缺的作用。而這個不可或缺是指崗位功能的不可或缺，而不是指生物人的不可或缺，這地球離了誰都照樣轉。

看完歷史故事再回到現實。上回書裏講過鏈黴素抗結核有效，但不是非常的有效，關鍵原因在於細菌很快地出現耐藥現象，使曾經有效的藥物變得無效。那異煙肼如何？實驗研究帶來了好消息。異煙肼在殺菌性能上比鏈黴素更好，並且細菌產生耐藥的幾率更低。鏈黴素產生耐藥菌的幾率大約是1/1X107，而異煙肼大約是1/5X109，二者相差500倍！

細菌耐藥是治療失敗的根本原因。細菌數量眾多，即使絕大多數被殺死，只有幾個因耐藥而活下來，它們也會很快繁殖出眾多的後代，並且這些後代都是耐藥菌。體外培養時，細菌密度最多可以達到109每毫升。也就是説，如果單用鏈黴素，1毫升裏面就可以有100個耐藥菌！即使單用異煙肼，發成耐藥菌殘留的即會也很高。所以現在的肺結核治療策略是從一開始就多藥聯用，首選方案是：

強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，隔日1次，共2個月，用藥30次。

繼續期：異煙肼、利福平，隔日1次，共4個月，用藥60次。

看到沒，一下子就上四種藥聯用！兩個階段總共持續半年！

耐藥菌的問題是對抗各類細菌性感染、傳染病的共同難題，但在肺結核的治療中尤為突出。還沒有其它感染一經診斷就需要四種抗菌藥聯用的。冷戰年代，前蘇聯的戰爭理論中有個“斧頭戰略”。其內容大意是，一般人之間的衝突、爭鬥都是逐漸升級的，從口角開始，升級為拳腳相加，再升級為動刀子，最後窮兇極惡互相掄斧頭。這樣的爭鬥過程，兩人之間最終誰勝誰負是難以預料的。如果其中一方早就下定決心，不惜一切代價要在爭鬥中最終獲勝，最佳策略是在對手還在使用低烈度手段，比如掄拳頭甚至瞎吵吵時，咱就突然一斧頭把他劈死，根本不給他武力升級的機會！

抗結核治療一上來就四種藥聯用，這就是個典型的“斧頭戰略”。前面説過，時至今日，肺結核還是會死人的，全世界每年死180萬，其中中國佔4萬。為啥會死人呢？因為細菌會耐藥。細菌是活的，會因應環境的壓力而變化，變得更加適應環境而生存下去。抗菌藥物用了幾十年，耐藥菌也越來越多。現在對異煙肼和利福平都耐藥（所謂MDR）的結核桿菌已經不罕見，並且已經出現了同時耐受三種以上藥物的結核桿菌（所謂XDR）。對一位特定患者而言，咱們事先不知道感染他的結核桿菌是不耐藥的呢，還耐一、兩種藥的。此時比較安全的策略就是料敵從寬，一“斧頭”確保把敵人消滅光，不留後患。

多藥聯用還可以把細菌產生“誘導耐藥”的幾率降到最低。“誘導耐藥”的發生是個低概率事件，比如萬分之一。但一旦發生染數，細菌感目眾多，一萬個細菌裏出現一個耐藥的並非難事。而這個耐藥的倖存者很快就成千上萬地繁殖起來。此時即使換藥，耐藥篩選過程很快又會重演一遍。如是反覆幾次，醫生就會黔驢技窮，無藥可用。XDR菌株橫空出世，感染不可阻擋，患者撒手人寰。可見，一個一個地貫序使用抗菌藥物不是個好的治療策略。好辦法從最開始就4藥聯用。假設每種藥發生“誘導耐藥”的概率仍然是萬分之一，即使出現了耐一種藥的細菌，它也會被另三種藥殺死。只有出現同時耐四種藥的細菌，它才可以活下去，繁殖起來。這個概率有多少呢？是萬分之一乘以萬分之一乘以萬分之一乘以萬分之一，等於一億億分之一！感染細菌數目再多也多不到這個程度，不大可能誘導產生XDR菌株。

可惜！理想如此豐滿，現實總是辣麼骨感！不是所有患者都能承受這麼多藥物聯用所產生的副作用。也有很多患者就是那麼吊兒郎當，吃幾天藥，感覺稍好就不吃了。這些人多半最終就上了肺結核造就的死亡名單。

吃這麼多種藥，倒不必擔心藥費付不起，至少在中國公民在中國不用擔心。在中國，抗結核藥物是政府向患者是免費提供的。但藥不是糖豆兒，免費也沒人愛吃。如何讓患者持續認真地遵醫囑吃上半年藥是肺結核防控工作中的一大難題。逼急了，就採用人盯人戰術。1991年開始，WHO開始推行所謂DOT策略（Directly Observed Therapy），至少在強化治療期間，社區工作人員（咱中國叫“督導員”）隔天就去患者家盯着他服藥。

經過幾千年的艱苦奮戰，自從百多年前確定了病原體以後，肺結核對人類的危害終於被基本控制住了。但是，越來越洶湧的耐藥菌的出現，與其它疾病的邪惡聯盟（首惡是艾滋病），其氣勢洶洶的勢頭已經好幾次使業內專家們大呼“白死病”有死灰復燃的跡象。我們當前在肺結核的防控中都在面臨着哪些挑戰呢？

欲知後事如何，且聽下回分解。