他不是藥神：慢性粒細胞性白血病有多可怕？格列寧到底值什麼價？_風聞

本文轉自微信公眾號眠眠冰室

前幾天，筆者去看了點映場的《我不是藥神》，差點在電影院裏就落淚了……

回家路上，我就在想，這一切的發生，究竟是怎麼一回事？究竟是誰的錯？究竟該如何去解決？

所以，我想借這篇文章，普及些電影故事的背景和相關知識的乾貨，請放心，還沒看過電影的不用怕劇透，也能在看之前先了解到足夠的知識點。

另外，我認為看完影片再仔細看完這篇文章的人，可能會獲得多一些層面和角度的思考。

為便於大家釐清文章邏輯，筆者將從以下五點展開：

這種病，到底多可怕？

「格列寧」，到底值什麼價？

為什麼，印度仿製藥便宜？

「印度格列寧」，到底是個啥？

「藥神」的原型，究竟是怎樣的人？

1****這種病，有多可怕？

電影裏所描寫的這種病症，就是背景真實事件中的，叫做慢性粒細胞性白血病（Chronic Granulocytic Leukemia, CGL）。

所謂粒細胞，是一種細胞質中包含顆粒體的白細胞，正常狀態下，它會由補體調節蛋白調控，並由骨髓中的造血幹細胞分化而成。但是，某些人體內的**費城染色體（Philadelphia chromosome）會發現染色體易位****現象：**也就是九號染色體中長鏈的 ABL 基因，會與二十二號染色體上長鏈的 BCR 基因發生並列性易位，而產生一種新的融合基因（fusion gene）。

費城染色體易位產生的融合基因

發生費城染色體易位之後，**就會導致人體骨髓中的主要粒細胞從此不受控制地增長，**並在血液中不斷地積累，無限增生。這種粒細胞惡性增殖的疾病，也就是慢性粒細胞性白血病。

粒細胞惡性增殖

圖片來源：維基百科

每年所有的白血病新患者中，約有 15% 為慢性粒細胞白血病患者。這種病症的發病演變分為慢性期，加速期與急變期。

在慢性期階段中，患者通常沒有什麼明顯的病症，或是僅有一些**乏力、左側疼痛、關節疼痛或者腹脹的不適感。**只有在驗血時，才會發現白細胞總量有偶然性的增多。慢性期的長度一般各有不同，取決於疾病何時被診斷以及治療的介入時間。如果沒有進行治療的話，疾病就會進入加速期。

在加速期階段，患者的症狀與表現與急性骨髓性白血病患者很相似。**而且加速期非常重要，因為此時已經暗示疾病在持續惡化，並將向急變期轉化。**在加速期階段中，藥物治療通常已經效果甚微了。從慢性期到加速期，一般患者可以渡過 3 到 5 年。

外周血象（格倫沃爾德氏染色）：已被標明的增殖的粒細胞

圖片來源：維基百科

**一旦病症進入急變期，患者的狀況就會急轉直下，很快就會死亡，**目前也沒有什麼有效治療手段。在影片中醫生説某角色已經進入急變期，就是這個階段了，再多的就不劇透了，看過的自然知道……哎……

慢性粒細胞性白血病的具體症狀包括：左側、上腹腫痛脾臟腫大、肝脾及淋巴結（頸、腋下、腹股溝）腫大、萎靡不振、晚間睡覺時大量出汗、關節疼痛、發熱或低燒、喉嚨痛，口腔發炎等、而且經常有牙齦出血，此外傷口難以止血。另外還有貧血、消瘦、有青紫皮試症的血小板減少症等症狀。

雖然這種病症看起來挺恐怖的，但是也不用過分擔心，因為它雖然發生於全部年齡的人羣，但發病率隨年齡的增長而提高，絕大多數患者通常都為中年或老年。而且每年疾病發生率，在 10 萬人中僅有 1 到 2 例，還是比較罕見的。此病目前已知的最大誘因，是電離輻射（高頻短波長的高能電磁波）。二戰時廣島和長崎遭遇核打擊後，當地慢性粒細胞性白血病的患病比率出現了大幅上升。

「格列寧」，到底值什麼價？

整個電影的核心矛盾，就圍繞着這種叫做「格列寧」（電影中為化名）的藥的價格。在討論它具體值多少錢之前，筆者先説下慢性粒細胞性白血病的發病原理，前面也説了，當９號和 22 號染色體交互易位之後，會產生費城染色體及 BCL-ABL 融合基因。

而致病的根源就在於，這種融合基因可以編碼出 BCL-ABL 融合蛋白，**它具有很強的酪氨酸激酶活性，**可以激活多條信號轉導途徑，同時還能對細胞週期進行調控，導致細胞惡性增生，具體表現為細胞的正常凋亡出現障礙，降低骨髓基質細胞之間的粘附性，介導粒系細胞增殖與轉化等等，最終導致慢性粒細胞性白血病的發生。

中期細胞熒光原位雜交裏呈現的費城染色體

圖片來源：維基百科

關於這種病的治療，在 90 年代或以前，只能使用化療干擾素，羥基尿及骨髓移植等等治療手段。也就是影片中那些病人如果得不到藥，只能接受的治療方式。

1990 年時，瑞士一家醫藥公司開發出了一種專門針對此病的藥伊馬替尼（Imatinib），這家公司在 1996 年兼併了另外一家公司，組成了後來的瑞士製藥巨頭*製藥，也就是電影中的那家。而伊馬替尼在商品化之後，有了一個新的商用名字——「格列寧」（電影中的化名）。是的，影片中的所有愛恨情仇，都是有它而起。

「格列寧」，或者説伊馬替尼治療慢性粒細胞性白血病的機制，就在於它可以通過結合 ATP 上接近 BCR-ABL 這個結合位點而工作，鎖死它以關閉或自抑制結構，因此抑制了酪氨酸激酶的活性。

「格列寧」的治病機制

更重要的一點在於（對癌症治療有興趣的請關注這裏），由於 BCR-ABL 酪氨酸激酶只存在於腫瘤細胞中，而不存在於正常細胞中，所以伊馬替尼的工作原理，可以被視為一種標靶向的治療，針對一個靶子攻擊而不誤傷，結果就是隻有癌細胞通過伊馬替尼藥物而死亡，不會損傷到正常細胞。

而且，伊馬替尼的這種治療方式，是在癌症治療中第一個真正意義上的靶向治療，也為後來治療其他癌症起到了重要的參考性作用。

「格列寧」的臨牀效果數據

可以説，「格列寧」的誕生，是眾多醫療專家的科研結晶：大量研究者通過篩選藥物庫，來尋找那種有機物才是那一發指向標靶的子彈，可以高效抑制蛋白質。隨着不斷地篩選，他們終於發現了

2-苯基氨基嘧啶這個化合物。再通過進行了大量的測試之後，又確定了引入甲基和苯甲酰胺基的修飾，來幫助它增強結合性能，從而產生了伊馬替尼。伊馬替尼的開發者布萊恩·德魯克爾、尼古拉斯·萊登，也獲得了 2009 年美國拉斯克獎和 2012 年日本國際獎。

用通俗一點來説，某種意義講研發這種新藥品的過程，基本上就和《陰陽師》裏抽 SSR 是一樣的撞大運概念。而「格列寧」更是一張神級 SSR。

**生命無價，但是人類科技的結晶，是有價的。**所以，關於「格列寧」的定價高昂，你可以説它不合理，但也可以説，它在當時確實值那個價。換一個角度想想，如果沒有巨大商業價值潛力的驅動，沒用暴利的誘惑，會有那麼多專家組成的團隊出於完完全全的人道主義，花費鉅額經費和人力進行高效開發嗎？（不多扯了，多説又會扯到經濟自由化的利與弊了）

還有一個需要知道的點：前面提到的瑞士*製藥公司開發藥物，並不是只有「格列寧」，它投入了八百多億資金研發，最終能保證研發成功的只有 21 種，能夠大賣的更是隻有「格列寧」等幾款。暴利面前，醫藥企業也終究是商人。所以，風險和利益並存，也是促使「格列寧」「天價」的一個原因。

為什麼，印度仿製藥便宜？

和很多人想象中並不一樣的是，印度仿製藥並不是什麼見不得光的事業，相反，證明了某些印度相關領導在這方面具有相當的前瞻性，畢竟説白了，只不過是規則的合理利用罷了。在具體聊到這個話題之前，筆者先簡單科普下所謂專利藥和仿製藥：

**專利藥，**是指申請專利的新化合物單體藥，在專利期內，只有擁有該藥品專利或者取得專利授權的公司，才能夠生產。

**而仿製藥（Generic drugs），**是指專利藥品的化合物專利到期後，其他廠家所生產的和專利藥化合物成分一模一樣的藥物（具體的生產工藝和配料比例可能會不同）。

其實針對仿製藥，也有簡單的申請步驟（ANDA），通過這個流程需要證明仿製藥和專利藥的化合物一模一樣，並具有相同的生物等效應和有效性。而差別在於，仿製藥一般不需要進行臨牀試驗，其申請時間和花費的經費，都遠較專利藥為少。

**其實仿製藥最早的始作俑者並不是印度，而是美國。**1984 年，美國有 150 種藥品專利期到了，藥廠覺得無利可圖，於是不願意將繼續開發其後續版本。按當時法規，如果有其他廠家希望繼續生產這些藥品，必須要重新走一遍新藥開發的流程，還要申請新的專利。

仿製藥（黃）和專利藥（藍）的價格對比

正是在這樣的大環境下，美國出台了著名的**「哈茨·沃克曼法案」**，同意新廠只需證明自己的藥和原藥化合物相同，藥效一樣，就可以生產，從此，就出現了所謂的「仿製藥」。

可以説，印度恰恰是「哈茨·沃克曼法案」的最大受益者。

在上世紀 70 年代之前，印度國內的醫藥市場被跨國製藥企業所壟斷，因此沿用的是仍然是過去殖民地時期的專利法，對醫藥產品給予較強的保護。直到 1970 年時，印度頒佈了《專利法》，取消了醫藥產品的專利，使印度本土製藥企業可以合法地仿製那些跨國製藥企業的專利藥品。

在此之後，印度還頒佈了一系列的法規和政策，**目的就在於壓低國內的藥價，同時鼓勵本土製藥企業大舉開發仿製藥。**在這樣的保護機制之下，原來佔據主導地位的外國藥企遭遇到了滅頂之災，它們再也無法阻擋本土的瘋狂仿製，也降低了印度在引入或者開發先進藥品的積極性。此外，印度法律對外資股權的嚴格限制，使原有外資醫藥企業大量流出。

伴隨着這個仿製藥的大風口，印度製藥企業徹底騰飛了。他們不但加速仿製藥 ANDA 的申請，還利用貿易知識產權協定（TRIPS）關於 WTO 新成員國過渡期的規定，進行國際擴張，把市場擴大到全球範圍。在本世紀初，印度製藥企業已經牛逼到滿世界收購其他製藥公司的地步……不少美國、德國、日本的製藥企業都被印度本土公司所兼併。

自 1991 年以來，印度製藥業的年增長幅度保持在 10% 以上，遠遠高於印度國內的 GDP 增幅。而印度政府税收中更是有 15% 直接來源於製藥產業。印度生產的超過 2/3 的仿製藥，通過出口到其他的發展中國家，因此印度已發展成為世界第四大藥品生產國，產量佔全球藥品產量份額的 8%。

可以説，印度本土製藥企業充分利用了規則，加上自身勞動力廉價、成本低廉的巨大優勢， 向歐美出口大宗原料藥、中間體、成品製劑和生物製劑，成為了歐美醫藥巨頭的貨源。更重要的是，印度本土藥企也在仿製藥的生產過程中，積累了大量的經驗、學習到了先進的技術，為他們本國開發自己的專利藥打下了深厚的基礎。

「印度格列寧」，到底是個啥？

影片中很直接地展現給我們，印度的仿製藥企業的的確確在光明正大地生產「格列寧」的仿製藥。並且，這種仿製藥在效果上與原版的「格列寧」區別不大，由於省卻了巨大的研發成本，且無須支付專利費，因此仿製藥的價格只有原專利藥的十分之一。

這樣的事情，當然瑞士製藥公司是看不下去的，憑啥老子栽樹你乘涼？

所以，瑞士製藥公司後來迅速研發出了一個新版本的「格列寧」，並在 1998 年 7 月時，向印度欽奈（Chennai）專利委員會申請授予**「甲磺酸伊馬替尼 β 結晶體形式」**的專利，要求對伊馬替尼的新版本「格列寧」進行專利保護。

瑞士「格列寧」

請先記住這個**「β 結晶體形式」**，這種晶型相比之前的老版本「格列寧」的「α 晶型」更具流動性、穩定性，具有更強的吸收性，**這些特性使得患者對藥品的吸收至少可以提高 30%。**在影片中其實也涉及到這兩種版本，但是沒有仔細地去説，筆者在下面會繼續再講相關的事情。

不出意外，瑞士製藥公司的專利申請被印度當局駁回，在此之後他們開始和印度方面進行了長達 7 年的官司訴訟。瑞士製藥公司的理由很簡單：你印度不是1995 年就加入 WTO 了嗎？那就得按照我們的規矩來辦啊。而且你們哭窮，那我也送了你們免費藥嘛：當年瑞士製藥公司的捐贈項目曾為超過 6600 名印度患者提供了免費的「格列寧」。

印度民眾抗議瑞士製藥公司的高價藥

而印度最高法院卻吃透了 WTO 對成員國過渡期的政策，利用 TRIPS 的協定的規則進行合理鬥爭，終於達成的妥協，是**等到 10 年之後印度過渡期滿，再頒佈新的《專利法》，**廢除了不允許食品、藥品等產品獲得專利權的禁止條款。

這個新《專利法》，看似結束了印度仿製藥的時代，但事實上印度當局仍然一直駁回瑞士製藥公司關於新版「格列寧」的專利申請。因為印度法律禁止向「更新但是與原有藥物形式上沒有根本不同的藥物」授予專利。一次次的訴訟中，印度最高法院始終認定，「新格列寧」這種改進型藥品「不符合創新和獨創兩項標準」。

印度街頭的藥店

事實上，印度法律從來都不允許跨國製藥企業輕微修改配方，從而申請延長藥品專利保護期的做法。筆者認為，這其實和印度政府高度重視本國的醫療體系有着極其重大的關係：印度上億的底層民眾，如果連基本的看病都得不到保障，那麼國家就一定會出現不可估量的動盪。畢竟，生存是馬斯洛需求體系的最底層。

再舉一個例子，印度憲法中就規定了全民的免費醫療，事實上不僅僅是印度國民，哪怕其他國家的外國人，只要你人在印度，到公立醫院看病除了醫藥費之外，所有的掛號費、檢查費、就診費甚至包括營養餐，都是免費的。只不過公立醫院大量排隊、髒亂差這些都是無法避免的了，所以有錢人還是會選擇私立醫院。

印度擁擠的公立醫院

説回來，電影中一開始所出現的「印度格列寧」，**是印度 Natco 製藥公司所生產的，當地的商品名稱叫做 Veenat。**這種藥在中國並沒有得到藥監局批准，所以在中國屬於一種非法藥品。影片里程勇之所以要偷偷摸摸見不得人，就是因為這個原因。

至於 VEENAT 的藥效，**一般認為它和瑞士製藥公司的老版「格列寧」相比，的確沒有太大區別。**為什麼要強調這一點，請大家繼續往下看。

印度版「格列寧」：Veenat

5****關於「藥神」的原型許多人大概也知道了，《我不是藥神》里程勇的原型，的確是確有其人的，他曾經也是個轟動中國一時的風雲人物，那個被奉為「藥俠」，「抗癌藥代購第一人」的陸勇。

陸勇

關於陸勇，媒體是這麼介紹的：

生於 1968 年的陸勇，是江蘇無錫一家針織品出口企業的老闆。

2002 年，陸勇被檢查出患有慢粒白血病，當時醫生推薦他服用瑞士製藥公司生產的名為「格列寧」的抗癌藥。

服用這種藥品，可以穩定病情、正常生活，但需不間斷服用。這種藥品的售價是 23500 元一盒，一名慢粒白血病患者每個月需要服用一盒，藥費加治療費用幾乎掏空了他的家底。

 2004 年 6 月，陸勇偶然瞭解到印度生產的仿製「格列寧」抗癌藥，藥效幾乎相同，但一盒僅售 4000 元。印度和瑞士兩種「格列寧」對比檢測結果顯示，藥性相似度 99.9%。

陸勇開始服用仿製「格列寧」，並於當年 8 月在病友羣裏分享了這一消息。隨後，很多病友讓其幫忙購買此藥，人數達數千人。

 2006 年，陸勇作為中國紅十字基金會志願者，與另一位北京志願者，在韓國慢粒性白血病協會律師的陪同下，曾前往印度這家制藥公司考察，以確認公司是否真的存在，這些藥物在印度是不是「真藥」。 

2014 年 9 月，「團購價」降到了每盒 200 元左右。為方便給印度匯款，陸勇從網上買了 3 張信用卡，並將其中一張卡交給印度公司作為收款賬户，另外兩張因無法激活，被他丟棄。

2013 年 8 月下旬，湖南省沅江市公安局在查辦一網絡銀行卡販賣團伙時，將曾購買信用卡的陸勇抓獲。

2014 年 3 月 19 日，陸勇被取保候審。7 月 21 日，沅江市檢察院以妨害信用卡管理罪和銷售假藥罪對陸勇提起公訴。 根據湖南沅江市檢察院的起訴書所載明，2012 年至 2013 年 8 月期間，陸勇通過網絡購買了 3 張銀行卡。

印度製藥公司與陸勇採用網上發郵件、QQ 羣聯繫客户等方式，在中國銷售印度生產的抗癌藥。按照中國法律，這些抗癌藥哪怕的確有療效、且的確是真藥，但由於並未取得中國進口藥品的銷售許可，均會被認定為「假藥」。

2015 年 1 月 10 日晚 6 點 30 分，陸勇和朋友一行 3 人從無錫飛抵北京，準備接受媒體的採訪。「我們倆走着走着，發現陸勇沒有跟上來，再一看他被警方帶走了。」 

1 月 13 日晚，和陸勇同行的其中一名朋友告訴記者，機場警方帶走陸勇的原因是「陸勇已被網上追逃」。陸勇的律師張宇鵬告訴記者，他從北京警方瞭解到，發出逮捕令的是湖南省沅江市公安局，北京警方是協助抓獲飛抵北京的陸勇。

得知陸勇被捕之後，有 300 多名白血病病友聯名寫信，請求司法機關對他免予刑事處罰。 2015 年 1 月 27 日，沅江市檢察院向法院請求撤回起訴，法院當天就對「撤回起訴」做出准許裁定……

按照這樣的版本，陸勇當之無愧是一個俠義心腸的人，甚至是個小説中的那種，救民於水火的英雄。但是，在很多相關人士口中，陸勇卻有着不為人所知的另一面。特別是 2017 年 GQ 雜誌的一篇人物稿——《令人生疑的「中國藥神」》中，更是透露出了一些媒體忽略的細節（當然關於GQ 雜誌這篇報道，知乎上存在着很多不同的聲音，事情究竟如何，我們現在還無法定論）。

在此，筆者就不詳細展開去説了，簡單地説，就是陸勇其實先後代購過兩種藥。一開始代購的是上面提到的 Natco 公司的 Veenat，通過向對方匯款來代購。然而七年之後，他將原來的藥換成了另一家印度公司 Cyno 公司生產的 Imacy ，而且自稱這種藥更新更好，他自己也親自去吃過證明了。

Cyno 公司的 Imacy

但根據許多人的説法，後來換了的藥，也就是 Cyno 公司生產的 Imacy，一來價格遠低於 Natco 公司的 Veenat 老藥，二來本身在印度的生產就是不合法的。這種 Imacy 不但在印度本土藥店裏買不到，印度藥監局也查不到，而且沒有合格的生產許可證，甚至連印度當地的專家也不知道有這種藥。至於其藥效如何，比之原來的版本是否有差異，眾説紛紜。

在電影裏，關於這兩種藥的變化，劇本中並沒有涉及，筆者認為，作為電影本身而言，是無可厚非的，但是真實的故事究竟是怎樣，可能期待媒體能夠挖出更多的真相了。而陸勇究竟是「藥俠」，還是一個逐利的商人，又或者只是一個根據環境變化，自身也在不斷變化的普通人，也只能留待大家自己去判斷。