‘’神藥‘’格列衞誕生記_風聞

有人將它稱為一個奇蹟，也有人把它比作是殺死魔物的銀色子彈。自2001年獲批問世以來，格列衞（Gleevec，imatinib）在慢性白血病的治療上取得了傲人的成績，被譽為是人類抗癌史上的一大突破。而在最近，隨着一部電影的上映，格列衞這個名字，又再次成為了公眾熱議的話題。

癌症與染色體

讓我們先把時鐘撥回到100年前。當時的科學家們對癌症知之甚少，主流學界也簡單地把癌症歸因於病毒感染或是環境因素。但一名叫做西奧多·勃法瑞（Theodor Boveri）的科學家卻不這麼看。在動物實驗中，一些生理學家發現有絲分裂的異常，會讓海膽出現類似於癌症發作的現象。基於這些觀察，西奧多也提出了幾個假設：

腫瘤細胞的遺傳物質也許不穩定

腫瘤可能是從單個癌細胞發育而來

染色體異常使腫瘤細胞的生長失控

導致腫瘤的遺傳變化發生在比染色體更小的尺度上，所以我們無法通過顯微鏡觀察

▲西奧多的假設極富前瞻性（圖片來源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）

以目前對癌症的理解，我們不難發現，西奧多百年前的假設竟如此富有前瞻性。但他的靈光一閃實在太過超前了——限於科研能力的侷限，直到1921年，科學家們還相信人類的基因組裏有48條染色體。可以想象，西奧多那不合時宜的天才想法，註定無法得到時代的驗證與認可。

幾十年後，隨着細胞遺傳學的興起，科學家們方才意識到，染色體也許和疾病也有着關聯：他們發現，罹患唐氏綜合症的患者有3條21號染色體，而特納氏綜合症的患者，其X染色體會出現部分或完全的缺失。這些病例清楚地證明染色體異常會導致疾病，那癌症是否也是染色體異常的後果呢？

起初，科學家們並沒有達成共識。以白血病為例，一些腫瘤學家只是粗略地對它們進行了分析，然後宣佈未能找到任何特殊的染色體異常。在1960年，當時一位著名的學者更是在大量分析後斷言，在絕大部分的人類腫瘤細胞中，染色體都是正常的。

然而，同年刊登在《科學》雜誌上的一篇論文，卻給癌症研究領域帶來了一場地震。

▲短短三段文字，永遠改變了人類對白血病的認識（圖片來源：CMLeukemia）

費城染色體

1956年，一名叫做彼得·諾維爾（Peter Nowell）的年輕人從海軍退役，回到了故鄉費城。在那裏，他加入了賓夕法尼亞大學病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。

▲費城染色體的發現者之一彼得·諾維爾教授（圖片來源：賓夕法尼亞大學紀念網站）

彼得也想探明染色體與血液癌症之間的關係。和當時的許多研究人員不同，他決定用一種新穎的染色技術標記染色體，好更清楚地看清它們的結構——細胞先在玻璃片上生長到一定階段，再被泡在水中漲裂。隨後，滲入細胞的姬姆薩染液（Giemsa Staining）能使染色體從細胞中顯現出來。

“當時我對染色體一竅不通，”彼得在多年後的一次採訪中回答為何要觀察染色體：“我只是覺得不該把它們棄之一旁。”

人類歷史的進程，總會在不經意下得到推動。彼得的好奇心很快帶來了收穫。沒過多久，他與研究生一起發現了一個有趣的現象：在慢性骨髓性白血病（CML）患者的癌細胞中，第22號染色體明顯要更短。

▲一些白血病患者的第22號染色體要明顯更短（圖片來源：《自然》）

研究人員們敏鋭地意識到，這個染色體異常，或許就是此類慢性白血病的潛在病因。後續研究中，研究人員們進一步觀察了7名白血病患者的染色體，每一名都帶有短小的22號染色體。在接下來的幾年中，彼得和他的同事們接連發表多篇論文，向全世界宣告他們的發現。

“每一個典型的病例，每一個細胞都帶有這個變異，”彼得説道：“對我來説，這意味着兩點。首先，這個遺傳變異對這一類型的癌症發作至關重要；其次，這些腫瘤確實是從發生變異的單個細胞生長而來。”

整個癌症研究領域為之震動！為了表彰賓夕法尼亞大學做出的這一重要發現，患者體內異常的22號染色體也被命名為“費城染色體”。2016年的聖誕節次日，88歲的彼得迎來了生命的終點。在費城近郊出生，也在費城近郊辭世。因為彼得，那座離他只有幾十英里的城，永遠在人類的抗癌史上留下了自己的名字。

尋找致癌的原因

費城染色體的發現是白血病研究領域的一個重要突破，但卻不是終點。相反，它連新藥研發道路上邁出的第一步都算不上。光靠染色體異常這一現象，我們依然不知道背後的致病機理。如果我們連疾病的根源都沒搞清，又要如何去治療它呢？

1973年，芝加哥大學的珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授在彼得的發現基礎上，又前進了一層。她的團隊發現，費城染色體之所以短，是因為發生了染色體的易位——人類的9號染色體與22號染色體發生了一部分的交換，讓22號染色體短上那麼一截。她敏鋭地指出，這個特殊的易位背後，一定存在着某種特殊的致癌機理。

▲費城染色體的致癌原因（圖片來源：By Aryn89 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）

為了找到這個致癌機理，我們又等待了10年的時間。1983年，美國國立癌症研究所（NCI）與Erasmus大學的學者們發現，由於兩條染色體之間發生的交錯易位，9號染色體上的Abl基因，恰好與22號染色體上的BCR基因連到了一塊，產生了一條BCR-Abl融合基因。這條融合基因編碼了一種奇特的酪氨酸激酶。對常規酪氨酸激酶而言，它們的活性受到了嚴格的控制，不會突然失控；但BCR-Abl蛋白則不同。它不受其他分子的控制，一直處於活躍狀態。這就好像是細胞鎖死了油門，導致不受控的細胞分裂，引起癌症。

當研究人員們將融合基因導入小鼠的體內後，小鼠果然出現了致命的白血病症狀。這個發現也最終證實，BCR與Abl兩條基因的融合，是此類白血病的根本原因。而這一發現距離彼得在1960年發表的論文，已經過去了整整30年。直到這一刻，人類才從未知的領域中探索到了足夠多的新知，準備迎接新藥研發的挑戰。

新藥研發的漫漫長路

在上世紀80年代末，Ciba?Geigy公司（現屬於諾華集團）的科學家們啓動了一系列尋找蛋白激酶抑制劑的項目。在一個針對蛋白激酶C（PKC）的項目中，研究人員們發現一種2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展現出了成藥的潛力，能同時抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶。儘管這種衍生物的特異性較差，無法直接用於治療，但它卻為新藥研發人員們提供了一個研發的起點。

在這個化合物的基礎上，研究人員們做了一系列的合成嘗試，不斷優化這一分子的特性：在嘧啶的3號位上添加的吡啶基團能增加其在細胞內的活性；苯環上添加的苯甲酰胺基團能增強對酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺基苯環6號位的修飾進一步增強了對酪氨酸激酶的抑制；N-甲基哌嗪的側鏈添加則極大地改善了這個分子的溶解度，使得口服用藥成為可能。

▲新藥研發絕非一步登天，其中離不開各種設計與優化（圖片來源：《Blood》）

經過一系列的設計與修飾，這款分子彰顯出了極高的特異性抑制能力。只要細胞表達BCR-Abl蛋白，其生長就會被這款分子抑制。研究人員相信是時候將它推進到下一階段了。這款分子的代號是CGP57148B，後來有了一個更為響亮的名字——伊馬替尼（imatinib）。

在小鼠實驗中，研究人員們進一步優化了這款分子的療程和劑量。這些小鼠接受了為期11天的治療，每天使用3次藥物。無論是腹腔給藥（每公斤體重使用50mg），還是口服給藥（每公斤體重使用160mg），在治療的48個小時後，癌症都得到了明顯的控制。在治療後的第八天，所有經過治療的小鼠，症狀都消失了。有三分之二（8/12）的小鼠在接下來的200天裏，都沒有出現疾病復發。這些積極數據，也終於將伊馬替尼帶到了人體試驗的門前。

奇蹟般的藥物

1998年6月，伊馬替尼迎來了歷史性的一天——它終於進入了人體試驗階段。在這項1期臨牀試驗中，研究人員們的主要目的，是尋找最大耐受劑量，探索這款藥物的安全性。研究招募了一羣經過治療，但病情依舊嚴重的患者，並讓他們接受每日伊馬替尼的口服療法。研究表明該藥物不但耐受良好，而且有着堪稱奇蹟般的療效：接受300mg劑量的54名患者中，有53名出現了血液學上的完全緩解（complete hematologic responses ，CHR）。

這一可喜的結果，迅速將伊馬替尼帶往了2期臨牀試驗。1999年啓動的2期臨牀試驗再次驗證了1期試驗中觀察到的積極療效。更為可喜的是，這些療效看來相當持久：在治療的一年半後，患者的無進展生存率依然達到了89.2%。基於其出色的治療效果，美國FDA在2期臨牀試驗後，就加速批准這款新藥問世，治療慢性骨髓性白血病。而這款藥物的產品名，就是我們所熟知的格列衞。

▲3期臨牀中，格列衞的效果完勝標準療法（圖片來源：《Blood》）

獲批之後，研究人員們完成了3期臨牀試驗的工作。相比標準療法，它在所有指標上都彰顯出了顯著的療效。在格列衞誕生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在確診後活過5年。格列衞將這一數字從30%提高到了89%，且在5年後，依舊有98%的患者取得了血液學上的完全緩解。為此，它也被列入了世界衞生組織的基本藥物標準清單，被認為是醫療系統中“最為有效、最為安全，滿足最重大需求”的基本藥物之一。

後記

從某種意義上説，格列衞是一個不折不扣的奇蹟。這不僅因為它不可思議的療效，還因為它的成功難以複製。與其他癌症不同，慢性骨髓性白血病有着單一的病因。因此，僅僅是一款靶向藥物，就能起到極好的效果。但即便如此，從費城染色體的發現，到美國FDA的加速批准，中間依舊間隔了41年。新藥研發之不易，由此也可見一斑。

毫無疑問，格列衞的研發故事是科學轉化的極佳案例，也掀開了靶向治療癌症的新篇章。在抗癌創新療法層出不窮的當下，我們也不應忘記，正是這些鑽研基礎科學的生物學家，以及推動新藥問世的研發人員數十年如一日的堅守，才讓拯救生命的創新藥物成為可能。在這裏，我們也向他們致以崇高的敬意！