看完了《我不是藥神》，我試圖在家裏合成一點格列寧……_風聞

本文來源：微信公眾號：畢導

《我不是藥神》想必很多人都看過了。它的劇情並不複雜：瑞士諾瓦公司高價售賣治療慢粒白血病的藥“格列寧”，我國老百姓根本吃不起。賣印度神油的窮老闆徐崢為了賺錢，鋌而走險去印度代購高仿藥“印度格列寧”回國倒賣。他雖然賺到了大錢，卻一直在治病救人和違法犯罪的邊緣徘徊。

藥神的故事和藥物本身都是有原型的。在現實中，徐崢演的藥神程勇的原型是無錫白血病患者陸勇，天價藥品“格列寧”的原型是格列衞(Gleevec)，瑞士藥廠“諾瓦公司”原型是瑞士的Novartis公司。

名字一點都不像，不仔細看還真是完全看不出來是原型呢……

魯迅先生曾經説過，一千個讀者，有一千個魯迅先生。作為一名化工人， 感動之餘我的思路就完全跑偏了：

同樣是格列寧，為啥瑞士諾瓦公司要賣40000塊，而印度辣雞土工廠只賣500塊還藥效一樣好？

印度人的有機化學為啥這麼牛逼？我平時還老覺得印度人發的paper坑多……

如果印度辣雞工廠都這麼牛逼的話，以我的聰明才智，豈不是在家就能合成點格列衞出來……

懷着這樣的疑惑，我決定去查查文獻

格列衞 (Gleevec)，學名叫甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)。這個伊馬替尼聽起來可能有點複雜，通俗地説其實就是4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。伊馬替尼(Imatinib)的結構大概長這樣

瑞士的公司牛逼就牛逼在，能在萬千有機物中，一眼就認定了這個分子是有用的

你看這個分子結構它又長又寬，而且裏面有一堆氮原子和芳環，一看就超綱了，比我們課上學的那種乙酸和乙醇加濃硫酸合成乙酸乙酯超得不是一點半點啊……

雖然不知道為什麼，但總感覺把自己轉起來就很高端

但是這世上沒有什麼難得倒智慧的中國化學民工！在我的眼中，就算給我一坨屎，我也能給你合成出哈根達斯！我很快在google scholar裏檢索了格列衞的生產方法，查到了一篇來自劍橋大學化學系的文獻。

劍橋的paper當然是非常牛逼了啊！一項來自劍橋大學的研究表明，只要在任何一句話前面加上一句來自劍橋大學的研究表明，無論後面的話怎麼扯蛋，都會有無數人相信的。

文章標題大概説的是什麼bcr-abl基因相關的什麼抗慢性粒細胞白血病的伊馬替尼的什麼合成什麼的……這就是我想要找的文獻！而且劍橋大學的paper讀起來自然也是如沐春風，感覺讀完的瞬間就已經救人一命勝造七級浮屠了。

直到我看到了paper的第一作者……

居然叫Benjamin J. Deadman嗎！你一個姓Deadman的人就不要來從事藥學研究了好吧！多不吉利啊！！！很難想象他平時是怎麼跟別人介紹自己的……“您好，在下就是你們在找的格列衞合成者，本傑明·死人。”

感覺這樣一個博士生在實驗室裏想偷懶也挺難的，每次他跟導師抱怨“好累啊，我感覺自己差不多是個死人了……”也沒用，因為他就是個死人，從他進入課題組起他就一直是個死人……

這paper的老闆通訊作者Steven V. Ley是學界大牛，劍橋化學系研究主任，皇家化學會RSC的前任會長，“100 most important people in British science"獲得者，有機合成和連續流化學的大牛。如果我掌握了有機合成和連續流化學兩項技能，説不定就能合成出整個世界……

paper的二作Mark D. Hopkin貌似也很厲害，發了一堆格列衞的文章，應該是十分精通格列衞的合成方法了。我閒得蛋疼還在Steven V. Ley組官網的“Past Phd Students”上查到了這倆人

看起來Hopkin是Deadman的大師兄，或者帶Deadman做的畢設……

遺憾的是，在“Past Postdoctoral Research Associates”欄裏沒看着他倆，看來他倆都沒留下來讀博後，格列衞合成這個方向令人堪憂啊……

我順着Hopkin的學術軌跡查到了格列衞的合成路徑！好像也不是太複雜。只要你學過有機化學，肯定能看懂66.7%，因為有個反應好像沒學過。

下面就讓我們來看看，這個格列衞究竟應該咋合成。

首先它的結構可以按三根主要的鍵拆成四大塊

這些亂七八糟的結構放一塊還要直接給出合成路徑的話，這就沒法玩了。我們先從最簡單的地方入手，用酰滷和苯胺縮出中間的酰胺鍵，產率高達78%。

這一步記得把排氣扇打開，別被酰氯毒死了

然後過柱子

第二步是經典的親核取代反應，利用之前暗搓搓留下的Cl和小哌嗪上的仲胺，產物一下子又拉長了，產率也有70%

然後過柱子

到現在我們已經基本成功了！最後只要一步簡單的反應，就成功地合成了格列衞！

簡單個屁……

這踏馬是一個布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯反應，是一個醇鈉鹼性環境中鈀催化下的胺與芳滷交叉偶聯生成C-N鍵從而構建胺的N-芳基化反應

小時候學有機時，我最大的夢想就是用自己的名字命名一個化學反應，把自己變成邢其毅的一章，讓我的後人們每次考試前都要把“Daobi反應”記在小抄裏。而這裏的布赫瓦爾德-哈特維希反應也有一個非常浪漫的故事。

1995年，耶魯大學的哈教授和麻省理工的佈教授幾乎同時發現這一反應，並分別獨立地發表了論文！後人不知道該算誰頭上，於是將這個反應命名為布赫瓦爾德-哈特維希反應。

世界上最浪漫的事大概就是你們並沒有彼此表露心跡，但同時做成了一樣的科研，從此一個短短的小橫槓把你們的名字緊緊相連，成為了一個新的有機反應而相伴永遠……

布赫瓦爾德-哈特維希反應

至於那個奇怪的吡啶連嘧啶是怎麼來的，文獻裏沒説。組裏比較有錢的話應該是直接高價買的，沒錢的話應該是招了個博士生合成的。如果合成的話應該是用酮、胺和硝酸胍這樣子

而且看Hopkin文獻的時候發現這麼一句

Unfortunately, we were unable to easily chemically differentiate between these species … However, this was not problematic ….. eluted automatically using a Biotage SP1 purification system to give the final product in 69% yield with better than 95% purity.

牛逼啊……這組裏最厲害的地方可能就是他們有一套自動過柱子系統，自動啊！簡直是人類歷史上最偉大的技術革新，如果引入國內能拯救多少有機民工的雙手和頭髮！

到這裏，我們已經知道如何從零開始合成格列衞了！我開始磨刀霍霍搓手手，馬上我就可以在家買點原料和儀器，拯救無數白血病人，成為新一代藥神了！

首先我們來算算合成格列衞的成本，由於實驗員的工資成本可以忽略不計，此處只計算原料成本

注：藥品價格來自百靈威和Sigma。儘管長期給我供貨的馬師傅説他的價格才是全世界最低的，但總覺得他在唬我

以當量和各步產率換算，用150 mol酰氯、100 mol苯胺、156 mol哌嗪、54.6 mol嘧啶可以得到37.7 mol格列衞！算下來格列衞的成本大概是

(150x188x3.18+100x186x9.08+156x100x1.14+54.6x160x562.6)/37.7/160

=860.6 元/g

如果考慮到那種2696元/g的貴族催化劑什麼的，價格還要更高！

這還只是純合成的物料成本！一項來自劍橋大學的研究表明，化學工程中有70%的能量花在分離工程上，所以產物提純花的錢也非常多啊！白血病患者每天需要400 mg的藥，如果吃我做的藥，一年至少要12萬……

印度人真厲害……看來我是註定成不了藥神了，還是寫寫推送吧……