免疫療法獲獎了 癌症細胞療法也瞭解一下？_風聞

來源：微信公眾號”科學大院“  作者：中科院廣州健康院

2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉後，癌症免疫療法迅速變成了網絡上的熱詞。

諾獎公佈後免疫療法搜索指數迅速上升

獲獎的兩位科學家的主要貢獻是發現了免疫系統的“剎車”蛋白CTLA-4和PD-1，這些蛋白會抑制T細胞對腫瘤細胞的殺傷。由此，發展出了以CTLA-4和PD-1為靶標的多種癌症免疫療法，例如靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物Yervoy，和靶向PD-1的單克隆抗體藥物Keytruda和Opdivo。

除了上述剎車蛋白抑制劑之外，癌症細胞免疫療法，比如非常熱門的CAR-T療法，也跟CTLA-4和PD-1有着千絲萬縷的聯繫。

CAR-T是什麼？

CAR-T（Chimeric Antigen receptor T cells）中文全名為嵌合抗原受體T細胞，也就是説，經過基因修飾的T細胞，可以不用藉助體內的巡邏兵（抗原呈遞細胞）的幫助就能直接找到癌細胞。

用一句簡單易懂的話來説，就是給普通T細胞表面裝上能夠識別特定腫瘤抗原及向T細胞發送激活信號的“裝置”。

CAR-T原理

但是，T細胞表面存在剎車蛋白PD-1和CTLA-4，如果它們結合到配體上，就會抑制T細胞對腫瘤細胞的殺傷。所以，CAR-T細胞也需要克服它們表面PD-1和CTLA-4，以免產生免疫抑制作用。

目前已經有CAR-T聯合PD-1單抗藥物治療癌症的探索，比如羅氏的PD-L1抗體與Kite的CAR-T療法聯姻。

CAR-T是如何殺傷腫瘤的？

克服了CTLA-4和PD-1的免疫抑制作用之後，普通T細胞就能變成T細胞中的抗腫瘤特種部隊了！

人為地將識別特定腫瘤抗原的細胞外分子和可以向T細胞發送激活信號的

“信號發射裝置”（如CD3ζ、CD28等）連接在一起，並讓T細胞“生產”出CAR分子，當CAR-T細胞遇到腫瘤後，CAR分子識別腫瘤細胞上的抗原後，通過“信號發射裝置”活化T細胞，表現為CAR-T細胞的增殖、對腫瘤細胞殺傷及細胞因子釋放。

CAR-T殺傷腫瘤過程

CAR-T的發展史

CAR-T的研究歷史可以追溯到近30多年前。一開始，科學家想通過“嫁接”的方式，把抗體識別區scfv與TCR分子結合，賦予T細胞對特定抗原的識別能力。也許就是收到這種“嫁接”的啓示。後來的研究人員就直接將抗體識別區scfv直接與T細胞的激活信號傳遞分子CD3ζ相結合，從而製作出了第一代CAR-T。

三代CAR-T

經過科學家的不懈努力，CAR分子到現在為止已經發展到了第四代，他們的區別主要體現在共刺激信號的數量不同。第二代CAR-T加上了一個共刺激信號分子，如CD28、4-1BB、OX40等；第三代CAR-T則加上了兩個共刺激信號分子，使CAR-T細胞被激活的能力變得更強。

CAR-T發展大事記

哪些癌症可以用CAR-T來治？

目前CAR-T細胞治療在血液瘤中的治療已經取得了巨大成功，在2017年8月和10月，美國食品藥品監督管理局分別批准了諾華公司針對B-ALL和凱特製藥針對B-cell lymphoma的CAR-T療法上市。但是CAR-T療法對實體瘤的治療效果依舊不好。

目前CAR-T適應的癌症類型有哪些呢？我們看一下已有的臨牀實驗結果。

CAR-T的治療流程：

與其他免疫療法有何差異？

2013年免疫療法被《科學》雜誌評為十大科學突破之首。免疫療法是指利用免疫系統來治療疾病的一種療法，包括過繼性細胞療法、抗體治療、免疫檢查點抑制劑治療等。

CAR-T療法是一種過繼性細胞療法，目前常見的過繼性細胞療法中使用的效應T淋巴細胞有三種，分別為腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）、T細胞受體嵌合型T細胞（TCR-T）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）。

CAR-T與其他兩種過繼性T細胞療法的區別：

還有需要突破的難關嗎？

雖然目前CAR-T療法在血液腫瘤中已經取得了令人興奮的成績，但是CAR-T療法仍然存在很多問題。

（1）    CAR-T療法常見的副作用是細胞因子釋放綜合徵，嚴重的細胞因子風暴會導致患者高熱、不穩定的低血壓甚至呼吸衰竭。

（2）    CAR-T的靶點開發是CAR-T療法需要突破的難關，在腫瘤細胞中找到一個特異性很好且安全有效的靶點仍需要更多的研究。

（3）    腫瘤微環境限制CAR-T細胞對腫瘤的浸潤能力，抑制CAR-T殺傷能力，使得CAR-T的治療效果降低。

（4）    儘管CAR-T在血液腫瘤中取得的成績令人矚目，但是在治療這些病人的過程中發現，腫瘤復發之後再次注射CAR-T將會沒有作用，這一現象的原因目前仍然不清楚，還需要進一步的研究。

結語

包括CAR-T在內的免疫治療讓全世界的人們看到了戰勝癌症的曙光，但是人類想要戰勝這個曾經讓人們談之色變的敵人還有很長的道路要走，還有很多高山需要攀登，也還有很多荊棘需要穿越。道阻且長，行則將至。