從胚胎編輯風波探討高危醫學臨牀研究所應遵循的倫理規範_風聞

從胚胎編輯風波探討高危醫學臨牀研究所應遵循的倫理規範

老敗 2018年11月於蘇州

         秋日，豔陽高照的午後。

         週一是不游泳的日子，為了減肥不許吃午飯，餓得軟癱的老敗趴在桌上打盹。

     “嗡嗡……”，手機在震動。努力睜開迷離的睡眼，老敗抓過手機。是美女小師妹微信轉發的新聞：“世界首例免疫艾滋病的基因編輯兒在中國誕生”。緊跟着加了一句評論：“表示不敢相信啊！”老敗點開鏈接，掃了一眼內容。堅定地回覆了兩個字：“不信”。

        這年頭，各種謠言已經司空見慣。老敗九月份剛去深圳參觀過賀建奎老師創建的瀚海基因。跟他也算有過一面之交，瞭解他在三代測序儀方面的可喜進展，可從沒聽説過他在做基因編輯，還是在胚胎裏做，無稽之談嘛！

放下手機，出去買了杯咖啡，坐在燦爛陽光下喝完，重新振作精神回去工作。到了下班，再掏出手機一看，可不得了！這事兒竟然是真的！並且，顯然，對這事兒感到難以置信的不止老敗和小師妹兩個，貌似整個生命科學界已經被激怒！盆友圈被口誅筆伐的聲討刷屏。 滿眼的“瘋狂！”、“潘多拉的盒子”、“通向地獄的大門”……，一副末日降臨的樣子。

最初的錯愕平復之後，看着這些呼天搶地，痛不欲生的表演，老敗不禁啞然失笑。冷靜點想一下，賀教授罔顧社會主流觀念，蠻幹硬幹，確實膽子夠大的。但這事兒真有這麼可怕麼？首先看看聲討的理由，無非三個字：“不倫理”。為什麼不倫理？回答也是三個字：“不安全”。有多麼的不安全？回答還是三個字：“不確定”。也就是説，因為着一個程度未知、不確定的風險，這事已經被定義為不安全，所以約定俗成，全世界誰都不許做。確實，幾乎整個生命科學界，包括老敗和小師妹都已篤定地接受了這個觀念。所以突然有個人跳出來打破了這個約定俗成，就令所有人大驚失色，就成了冒天下之大不韙，就遭到口誅筆伐，就像事實上已經發生的那樣。

        人類的精神從啥時候開始變得如此脆弱？臨牀醫學實踐中程度未知、不確定的風險從啥時候開始就成了不可涉足的禁區了？應該不算太久。全民打雞血也就是幾十年前的事。第一個試管嬰兒的出生也是幾十年前。美國社會精英們大喝鐳釷水是百十年前的事。也是百多年前，X光被用於醫學診斷。把牛痘瘡面分泌物注射到一個好端端的孩子體內（詹納醫生最初的牛痘實驗）是兩百多年前的事。用水銀（汞鹽）治梅毒是三百來年前的事……。這些僅僅是老敗腦子裏幾分鐘內隨機蹦出來的幾個案例而已。醫學史上，在人類與各種疾病的艱難抗爭中出現過的五花八門的藥物、療法數不勝數。它們或有效，或無效，甚至適得其反，哪一樣在最初不是有着程度未知、不確定的風險呢？再舉幾個例子，單是人類與結核病數千年的生死搏鬥中就出現過“國王擵頂”、“新鮮空氣療法”、人工氣胸，卡介苗、結核菌素、硫代硫酸金鈉（sanocrysin），直到後來的鏈黴素、異煙肼…….. （有興趣可以看看拙作《“死亡隊長”-肺結核的前世今生與來龍去脈》，https://mp.weixin.qq.com/s/R8SvuZCbqsxndHm8rn20nQ）。同樣地，這些療法、藥物、疫苗最終被證明了或有效、或沒用、或毒、副作用遠大於獲益。但在最開始的時候，哪個不是有着程度未知、不確定的風險呢？不去冒着風險嘗試使用，不冒險做臨牀試驗又怎麼能知道它們對疾病的診治是否真的有效呢？即使是那些曾在人羣中被大量應用，但最終被證明無效甚至有害的療法、藥物，千萬年以來的事實證明，它們中的哪樣也沒能把人類搞滅絕，不是麼！

        確實，在幾千年來尋找新療法、新藥物而上下求索的過程中，那些被施以無效，甚至有害療法、藥物的患者個體倒了黴。但是，將少數個體置於極大的險境之中甚至犧牲掉，以換得羣體的重大利益不正是生物界，包括人類的慣常做法麼？從遠古的人祭、人殉到史上一切軍隊中的士兵，再到現代的消防員，雷場上排雷的戰士，道理上不都是如此麼？沒什麼不倫理啊。

        有人説，基因編輯不同，“這段經過編輯的基因如果出現問題，將會遺傳給無數後人，並對人類基因池進行污染…….”（引用自某微信公眾號）。那又如何呢？相信“物競天擇，適者生存”不？在這個自然法則下，能夠遺傳下去，留下來的基因型及其性狀，都是在特定環境下有益於個體生存的。那些危害個體生存的基因型及其性狀很難傳代下去，因為其攜載個體很多在獲得繁殖機會之前就死亡了。一種基因型如果對其攜載個體有害，二者之間的關係就跟致病微生物與宿主之間的關係相類似。SAS是超級致命的病毒，會滅絕人類麼？不會。正因為它超級致命，很多感染者在獲得感染其它人的機會之前就死掉了，身上的病毒隨着宿主屍體一起被處理掉，失去了播散的機會。最終宿主還沒消亡，殺手卻消亡了。所以，SAS作為一種流行病很快消失了。同理，歷史上的各種烈性傳染病，天花、鼠疫、霍亂、梅毒…… 在有效的藥物治療與防疫措施出現之前的千百年中都沒能滅絕人類。可以預言，埃博拉病毒也無法滅絕人類。艾滋病更滅絕不了人類。現在已經知道有些人（CCR5基因缺陷型）就是天生對艾滋病有免疫力的。哪怕對艾滋病毒敏感的人，也就是你我中的絕大多數，被艾滋病殺光，這些人的後代還是會繁殖得遍佈地球。那時的地球人基因組中比多數現代人少了一個活躍表達的CCR5基因，多了一個沉默不語的CCR5假基因而已。這就是進化的遺蹟。就在此時此刻，你我基因組裏這種沉默的假基因有就有很多，估計就是這麼來的。

        繼續拿這次基因編輯熱點事件中的CCR5基因為例子，據説先前有研究表明，個體喪失CCR5基因後會對西尼羅病毒感染的敏感性增高（如果對西尼羅病毒感興趣，可以看看老敗十幾年前的舊作《西尼羅病毒研究進展》https://user.guancha.cn/main/content?id=56456&s=fwzxfbbt）。那又如何？一種基因型，導致人體在某方面獲利，而在另一方面受損的情況並不罕見。比如，血紅蛋白基因（HBA和HBB）的某些基因型對抵抗瘧疾有利，但代價是以這些基因型為藍圖合成的血紅蛋白攜氧能力較差。在歷史上的某個時期，在瘧疾極度肆虐的環境下，攜有這類基因型的人類祖先是生存的優勢者。但在現代歐洲和中國多數地區，瘧疾的威脅微乎其微，他們的後代因血液攜氧能力差而體能較差，就被貼上了地中海貧血的標籤。

嚴重瘧疾環境的生存優勢和非瘧疾環境下的相對健壯，如果不可得兼且可以主觀選擇，選擇權在誰？當然在個體人自己，本質上就是個魚與熊掌，蘿蔔白菜各有所愛的事情而已嘛。 那麼問題來了。對胚胎做基因編輯，最令反對者情緒激動的就是，實施者把未來的孩子置於不可預測的“脱靶”效應所造成的終身風險之中是一個“自作主張”的行為。孩子成年後可能對自己受到這樣的對待表示反對，但木已成舟，於事無補。對此，老敗還是要説：那又如何？！比如上面説過的例子，沙場赴死的士兵不都是志願兵，事實上多數是義務兵。徵召他們並不需要他們的同意。即使心不甘、情不願，他們也必須服從徵召，走向戰場，因為這是公民對祖國的義務。一個個體人，從受精卵，胚胎開始就被指定承擔，“以身試法”的風險，去探索一個新的疾病療法，與徵召一位士兵走上九死一生的戰場，本質上的意義是相同的，沒什麼不倫理。

        20世紀以來，特別是20世紀50年代以來，醫藥科學隨着物理、化學、生物、材料等基礎學科的突飛猛進而飛速發展。隊列研究、橫斷面研究、對照研究、隨機分組方法、研究過程設盲、統計分析等臨牀研究方法學逐漸完善。人類對自身的瞭解空前地透徹，對醫學研究中隱含的風險的認識也越來越深刻。正所謂“學而後知不足”，人都是懂得越多膽子越小，“出生牛犢”才能“不怕虎”，“無知者無畏”。加上現代社會中的個體人格尊嚴，人權平等觀念被廣泛接受。社會傳媒的高度發達更便於“反智主義者”形成浩大的聲勢。這一切使醫學臨牀研究中的倫理要求節節攀升，越來越苛刻，至今已經成了醫藥科學進步的主要障礙。人體克隆技術、基因編輯、基因治療技術等等都因這一障礙而裹足不前。

但是，一個基本事實是，裹足不前是要付出慘重代價的。尤其在知識爆炸，技術飛躍的今天。一項好技術晚投入實用一天，就要有多少人遭受本可避免的痛苦，就會喪失多少本可挽救的生命？！難道我們不該好好動些腦筋，好好想想如何克服“倫理障礙”麼？

        所謂 “所謂矯枉必須過正”。魯迅有言：“…… 譬如你説，這屋子太暗，須在這裏開一個窗，大家一定不允許的。但如果你主張拆掉屋頂，他們就會來調和，願意開窗了。”昨天，賀教授不管不顧，以驚人之舉一下子把屋頂掀了。我們驚愕之餘應該做些反思，如果能借此機會在“倫理障礙”這潭死水上架個橋，賀教授的魯莽之舉也算帶來了積極的意義。

從本文前面列舉的類比分析可見，醫學臨牀研究中的風險承擔，包括胚胎研究中的風險承擔這事並未遠超人類社會已有的共同倫理認知。在現有框架上稍加調整、延伸就可以做到合理規範的同時不對醫藥科技進展構成障礙。老敗不揣淺陋，在此對醫學臨牀研究中理想的倫理規範做點探討。

        首先，一項研究的倫理認可在研究者與參與患者之間達成共識即可。應無須像現在這樣以全行業，甚至全社會的廣泛認同為基礎。另一方面，應由同行公議對將要進行的臨牀研究按照風險大小和出險後的嚴重程度分級。對高危臨牀研究，患者對所參與研究的倫理認可必須是建立在最充分的，甚至是“恐嚇性”知情同意之上的。老敗在此所説的“恐嚇性”知情同意，其實是現代醫療實踐中經常實施的操作手法，我們不少人都經歷過。比如，你的病情需要接受一個外科手術。無論手術大小，術前一定會要求你簽署一份知情同意書，其中一定會有很多條風險提示，風險提示中一定會包括“麻醉意外，術中出血，術後復甦困難，術後感染……..”，並且一定會告訴你每樣風險都可能嚴重到致命的程度！患者聽了這些風險告知後通常會開始冒汗，想打退堂鼓：媽呀！我就做這麼個小手術，至於冒這麼大風險麼？！是的，患者參與臨牀研究前對高危風險的認知就應該是建立在這種“恐嚇性”知情同意之上的。對於安全性爭議較大的實驗研究，患者的知情同意應該由對該研究的必要性持反對意見的專業人員去與患者溝通，反覆地，甚至誇張地，“恐嚇性”地向患者強調風險，只有這種情況下的知情同意才代表了患者冒險參與研究的真實、堅定意願。

        前文的類比中，將冒險參與臨牀研究的患者比喻為應徵入伍，走向沙場的戰士。戰士就應該受到戰士的待遇，如果光榮負傷、致殘必然能得到政府負責的終身治療與頤養，如果不幸犧牲將得到身後的哀榮和撫卹。那麼，對參與高危臨牀研究的患者也應如此對待。待遇的資金來源可以來自各類研究機構也可以來自政府。這類待遇當然也應在知情同意書中明示。另外，必須有政府監管部門負責待遇的落實執行。

        對胚胎研究，參與的“患者”主體是胚胎。它們無法事前簽署知情同意。類似情況在醫療臨牀實踐中並不罕見。當患者意識不清的時候，他的近親屬、監護人都可以代替他簽署手術的知情同意書。對胚胎而言，其父母應該是最合適的人選。仍如前文所述，一個胚胎，由別人做主參與了高危臨牀實驗，後來長大成人，這相當於從出生前就應徵入伍，終生參加戰鬥。那麼，他終生享受一個戰士的待遇也就是理所當然。

        總結一下，高危臨牀實驗合理、可行的倫理原則也就這麼幾條：

1.       研究者與參與患者雙方共同的倫理認可。

2.       參與患者接受過充分的，甚至“恐嚇性”的風險告知後表達了堅定的參與意願。

3.       為參與患者做好終生負責的資金準備和有效的政府監管機制

4.       胚胎實驗由父母做出參與決定。研究者應為胚胎成人後所發生的一切健康、醫療相關後果，包括但不限於從兒童期智力發育低下到老年惡性腫瘤等等各種不良情況，在研究開始前就做好資金準備，並在政府監管下終身負責。