和賀建奎同時，張鋒啓動規範的“人類轉基因”_風聞

序

2018年11月28日中午，賀建奎在香港第二屆國際人類基因組編輯峯會上，對其基因編輯嬰兒的試驗做了報告。

按賀建奎自己的報告，此次雙胞胎基因編輯嬰兒中，“露露”的兩個等位基因編輯中，一處是插入1個鹼基，一處缺失4個鹼基，並未成為真正意義上的CCR5Δ32鹼基缺失，是否具備同等效果尚不可知；而“娜娜”的兩個等位基因中，1處缺失15個鹼基，1處為野生型（即未發生改變），對抵禦艾滋病完全無效。

也就是説，從編輯準確性來説，這次的雙胞胎全是“失敗”案例。

更令現場譁然的，是在問答環節，有人詢問是否還有其他在孕的母親，賀建奎回答説：

“還有1名，但現在還在懷孕早期。”

在全球聲討賀建奎“瘋狂試驗”的同時，在太平洋彼岸的張鋒博士，成功將CRISPR（細胞定向轉基因）技術向人體臨牀普及推進了一大步：

12月1日，Editas

Medicine公司宣佈，美國FDA已經接受該公司為EDIT-101遞交的IND申請，允許該公司開展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的臨牀試驗。Editas Medicine是由Broad研究所（Broad Institute）著名學者張鋒博士創建的行業領先的基因組編輯公司。這項臨牀試驗是該公司創建以來啓動的第一項人類臨牀試驗。根據該公司的新聞稿，“EDIT-101有望成為世界上第一款在人體內使用的CRISPR療法。”

同樣是搞人體轉基因，差異何以如此懸殊？

1****商人VS學者

在更早的時候，有人翻出了賀建奎團隊與受試者家庭的協議。按照該協議，賀建奎對一切脱靶、新生兒畸形、受試者感染艾滋病等情況概不負責；僅在（正確）基因編輯引起的異常方面，保險公司及團隊承擔的治療費用無上限。

按有關報道，賀建奎團隊自身能接觸到的艾滋病患者有限，無法完成項目志願者招募，因此求助於一家NGO機構，即全國最大HIV感染者互助組織白樺林聯盟。白樺在微信、QQ羣中轉發了賀建奎團隊招募志願者的信息，最後提供了50個符合標準的志願者家庭。

“隨後，這些家庭就與賀建奎團隊進行單獨的聯繫了。”

志願者家庭就是在這樣的混亂狀態中，被拽上了歷史的列車。而關於受試者家庭的知情權方面，賀建奎聲稱，這些被HIV影響的家庭羣體都有良好的教育背景，對HIV的藥物、治療方法乃至最新學術成果都有所瞭解。

我們不知道賀建奎對“瞭解”一詞定義的下限是不是“聽説過”，但從賀建奎團隊向受試者家庭“一行一行”“講解”20頁同意書的過程，似乎可以窺知一二：

“我們為每組患者安排了1個小時10分鐘的時間。”

賀總以商人的效率，以普通推銷業務的講解時間，完成了人類歷史的“突破”——何況普通推銷業務的協議合同，也罕見只有20頁的。這一點上，説賀總是商人中的戰鬥機並不誇張。

在事件引發輿論眾怒的第一時間，學校、醫院與市政府都紛紛聲明與此事無關。雖然稍有常識的人都能看出：學校提供經費不可能不管經費去向，醫院有倫理委員會批覆不可能不瞭解內容，深圳市科技創新委員會對有專項註冊編號項目不可能不過目……與各方聲明擺在一起頗為滑稽。但事已至此，賀總作為最大責任人，屬於他那份的追責一分不會少，為此就算拉下水再多人也毫無意義，而公司家大業大，總還要為其他股東考慮，因此賀總大大方方把責任扛起來：

“在臨牀階段，錢都是我自己出的。測序則是學校的經費。我的公司沒有參與這個項目，資金、設備、場地都是我個人提供的。”

趕在峯會前夜用重磅信息轟炸全球，以圖在峯會上萬眾矚目，這一商業目標賀總已經完成了。而在萬眾矚目下聲稱還有一名孕婦，是賀總的下一招棋：説我不守學術倫理，那你們的倫理能強行要求孕婦墮胎嗎？

此外，在受試者篩選上，賀總也考慮了足夠多的後手。由於深圳市為HIV攜帶家庭提供免費的母嬰阻斷藥物，因此HIV攜帶者並無必要冒險參與賀建奎的試驗。按賀建奎試驗對象的篩選條件來看，除了要求男方為HIV攜帶者，女方為非攜帶者以外，還要求有不育症——這樣才有必要做試管嬰兒。HIV攜帶者的試管嬰兒需要做洗精等處理，而出於某些管理原因，我國絕大部分醫院並不為HIV攜帶者提供試管嬰兒服務，因此對這一社會羣體而言，出國做試管嬰兒成了唯一選擇。賀建奎保留了拿這一情況詭辯的機會——雖然轉基因仍然毫無必要。

賀建奎試驗怎麼看都是為融資開腦洞。而剛剛在FDA獲批進行CRISPR臨牀試驗的張鋒博士，則是全球矚目的學術巨擘。

張鋒博士

學術成果就不多介紹了，一句話讓大家理解張鋒博士在學界的地位：張鋒博士是CRISPR-Cas9的專利所有者，是Natrue2013年十大科學人物之一。理論上講，賀建奎玩商業化人體試驗大冒險，還要找張鋒授權。

張鋒對賀建奎試驗的評價如何呢？

我不只是看到這其中的危險性，CCR5基因試驗還缺乏透明性，對此我感到深深擔憂。所有的醫學進步，基因編輯或者是其他領域，尤其是那些會影響到人類的，都應該非常謹慎，而且需要經過嚴格的試驗，並且需要和患者、醫生、科學家以及其科學工作者公開討論之後，才能進行公正的施行。

而張鋒團隊此次獲批臨牀試驗的基因手段治療，走的是全球最嚴格的FDA程序。不多做文字贅述，大家看圖理解FDA程序有多嚴格：

FDA新藥研發流程

而臨牀申請（IND申請）環節展開來看，是這樣：

臨牀申請流程

FDA臨牀試驗分三期進行，在公開、透明的條件下，試驗樣本量從幾十、幾百人有序擴大到幾千人，而試驗獲批的前提就是經過反覆討論、審核，確保對受試者的人身安全，避免一切可避免的風險——因此成熟的技術手段、多輪動物實驗與分析報告都是必備材料。即便如此，在臨牀三期因治療成功率下降被打回去的藥物數不勝數，哪怕通過臨牀走到上市，也有因與現有治療方案缺乏明顯比較優勢而被強行退市的案例。

而賀建奎自己不過是做了樣本量有限的小鼠試驗，在沒有任何技術審查前提下，匆匆上馬人體試驗，最終兩個案例全部失敗，沒有一個嬰兒完成CCR5Δ32基因編輯替換。這是什麼精神？考慮到賀建奎本人沒有在CRISPR領域的任何建樹，這是自稱研究推翻現有科學理論的老大爺精神。

更可怕的賀建奎試驗直接作用於人類基因庫。而張鋒博士的臨牀治療，做到了針對人體不同組織的特異性，將藥物作用控制在人眼感光細胞上，避免了諸如影響遺傳等不確定性風險。

由於是直接作用於人體的基因編輯，因此本着對學術負責的態度，這樣的謹慎十分必要，所有的風險考量、理論判斷都要經過充分討論與反覆的試驗驗證。與其説賀建奎試驗是一個倫理問題，不如説是違反現代社會醫學管理制度的法制問題。

因為人類現代醫學管理體系，就是在血淚教訓上搭建起來的。不按規章辦事，後果超出想象。

2****放縱野心的代價

賀建奎聲稱：

“我們堅信歷史終將站在我們這邊，既然人工輔助生殖技術對家庭有益，那麼基因手術在未來二三十年後也將會是合情合理的。”

賀總認為自己在扮演歷史先驅者角色，在這一刻，彷彿他就是試管嬰兒之父羅伯特·愛德華茲再世；而一代人後，他將成為歷史傳奇——賀建奎覺得自己似乎可以脱責三十年。

資本+市場+野心，已經在人類史上書寫下了太多反面教材案例。

1897年，德國拜爾製藥公司的菲力克斯·霍夫曼首次合成了二乙基嗎啡，拜耳公司領導層認為這是一種可以替代嗎啡等成癮麻醉藥的新化合物，並用動物實驗論證沒有不良反應。隨後的一年中，在沒有大樣本臨牀觀察的前提下，拜耳公司匆忙將二乙基嗎啡推向市場。這一產品被拜耳公司鼓吹為具有“魔術般”療效的藥物，對咳嗽、癌症乃至抑鬱症，都有神奇療效。

該藥物還有另一個大家耳熟能詳的名字：海洛因。

1931年，拜耳公司停止了海洛因的生產。1946年，霍夫曼在瑞士孤獨地死去。

無獨有偶。1885年自動捲煙機發明後，捲煙市場一直過飽和，為了開發市場，煙草公司絞盡腦汁推銷產品。20世紀20年代，煙草公司通過向醫生郵寄新品香煙進行公關，附帶的問卷內容非常搞笑：我們品牌的香煙是否比其它的香煙刺激更小？

然後就有了這樣的廣告：

直到1950年，關於香煙致癌的文章才出現在《美國醫學會會刊》，成為了歷史性事件。這也是今天全球禁煙宣傳的起源。

相比於吸煙這種慢性致病，用統計學工具才能分析出因果性的公眾危害品，另一個案例更加驚悚。

1957年，德國格侖南蘇製藥廠開發的沙立度胺被首次作為處方藥使用。由於該藥物在治療孕婦妊娠期精神緊張、噁心嘔吐等方面有特殊療效，因此一度成為歐美多國流行藥物，僅在西德就有百萬名孕婦在孕期服用過。當時商家為沙立度胺打的廣告是：

“孕婦的理想選擇”

然而好景不長，很快歐美地區就頻繁出現嬰兒短肢畸形案例，即“海豹肢畸形”。1961年，這種症狀被證明就是沙立度胺導致的，此時受影響畸形兒已經達到1.2萬名。

沙立度胺的另一個名字，叫做“反應停”。

醫療、藥物技術的管控機制，目的是對全社會負責，在現有條件下，在妥協於社會經濟狀況的前提下，努力確保病人的安全與收益，闡明風險。如果醫療、藥品技術不經過現行嚴格審核機制，大躍進式上馬，到最後，承受代價的是全社會人羣，承擔歷史責任的是政府，狂歡的是資本。

今天醫學研究的條條框框看似繁瑣累贅，但卻是歷史留給我們的寶貴教訓。縱然看似犧牲掉了最快速度，卻可以避免最壞的情況發生。

這是現代社會對公民基本權利的保障。

3****發展不靠盲目冒險

美國食品藥物管理局（FDA）的管理政策，也是用了近一個世紀的時間才逐步完善的。

整個19世紀，對歐美來説，都是假藥的“黃金時代”。1906年，美國的老羅斯福總統在白宮吃早餐時，看到了描述芝加哥肉類食品加工的噁心場面的小説《The Jungle》，噁心到吐，於是在國會簽字批准了《食品和藥品法》，成為了FDA建立的起點。但在相當長時間內，這部法律只能算維持了最低限度的保障。

1937年秋，為方便兒童食用，美國Massengill公司的主任藥師瓦特金斯將二甘醇代替了乙醇作為融酶，製成了適宜兒童服用的口服液——磺胺酏劑。結果，在藥品推出的2個多月內，共造成了358名病人腎功能衰竭，105人死亡（一説107人），死亡案例中包括34名兒童。事後瓦特金斯自殺。

磺胺酏劑事件引爆了全美社會輿論。1938年6月1日，《食品、藥品和化妝品法》經總統小羅斯福簽字生效，奠定了今天FDA審核管理體制的基礎。正是得益於兩位羅斯福總統的推動，監管體系較為健全的美國，在“反應停”事件中，FDA官員能夠頂住製藥公司的金錢攻勢，阻止了藥品的快速上市，使美國未出現歐洲大批“海豹肢畸形”嬰兒，避免了歷史慘劇的發生。

前面説了這麼多案例，總結起來無非兩點：1.新科技成果投放市場前必須經過多輪嚴格審核機制，作為“緩衝帶”；2.不能在有明確風險的前提下，冠以偉大的名義蠻幹硬上。

在缺乏學界討論、以及對公眾宣傳的前提下，悄悄上馬人體試驗大冒險，這也是全社會反對賀建奎的原因。

當然話説回來，這個世界上，所有的事情都存在風險，沒有任何人可以確保真的“萬無一失”。不良反應率再低的藥物，也不可能將負面作用降到0，每天都有人出門被車撞死，再好的疫苗也會有不良反應，然而我們的社會還要繼續運轉，總不能因噎廢食。

但這不是給賀建奎辯護的理由。

文章開頭我們提到，賀建奎團隊連對提供幫助的NGO都沒明確告知風險，可見這其中的操作，下限有多低。而這還僅僅是賀總野心的第一步。賀總急不可耐地推廣這一技術，如不加管控，將直接改寫人類基因庫分佈。就算真有一天轉基因改造人技術成熟了，大規模改寫人類基因庫，也至少應當是一項多輪審核論證的長週期國家規劃，不是你賀建奎的生意。

工程在成本、風險與收益間權衡，無視風險鼓吹超高收益的項目，按照這個世界運行的規律，不會有好下場。即便沒有倫理來限定科學，科研也必須加上其它多重風險管控機制。不然在資本利益面前，什麼可怕的事情都會成為可能，而最後承擔責任的，是沒有管理好資本的政府。正如一家只做過溪流小水電的企業，不可能不經任何報批報備手續與有關部門監管，直接承包三峽工程；臨牀應用的基因編輯技術，也必須經過現代社會管理程序的考驗。

事實上早在2015年，中山大學副教授黃軍就團隊就利用CRISPR-Cas9技術進行了人類胚胎地中海貧血症基因修復實驗，也是我國首次人類胚胎轉基因實驗。黃軍就在論文中認為，目前的CRISPR技術基因編輯效率不夠高，甚至會導致胚胎出現嵌合性，而且無法保證100%剪切重組修正靶向基因，脱靶率較高。因此，黃軍就的結論是，目前還不能夠使用基因編輯治療遺傳性疾病——而且黃軍就團隊使用的實驗材料，是不具備發育成正常胚胎的三核受精卵，確保了實驗管控的萬無一失。

中山大學副教授黃軍就

黃軍就也憑藉這次嚴謹、嚴肅的實驗與論證，成為了Nature2015年度十大科學人物之一。由此可見，從學術界到公眾，對按規矩確保安全、控制風險的科技，接受度很高。

反過來看，FDA此次能夠批准張鋒團隊將CRISPR技術推進到臨牀試驗，既説明FDA並不排斥轉基因技術，也説明張鋒作為學術領軍者，有意願早日見到CRISPR技術的普及應用。用張鋒自己的話來説：

“長期來看，我覺得大多數人會認可這一點（通過基因編輯治療遺傳性疾病）。如果一對父母想要孩子，但他們都有某種突變的遺傳疾病，用基因編輯技術來修復胎兒的這些突變是有可能的。但基因編輯技術想要達到實現精準治療的程度，還需要很長一段時間。”

關於“設計嬰兒”，張鋒也曾明確表態：

“這樣的風險是很大的，因為我們對生物遺傳系統的複雜程度還知之甚少，要是直接引入某些突變，你無法預測它在整個系統中出現什麼樣的反應。”

人體轉基因不比轉基因食品。農作物我們可以通過多代跟蹤檢測，進行優選；但轉基因嬰兒是人，是公民，不能觀察幾代繁衍後“篩選”“成功樣本”。因此多一些謹慎，多一些細節的推敲，都是對全人類的負責。

恰恰是亂來的賀建奎，才是製造科技恐慌的罪魁禍首。賀建奎一個人的亂來，造成的負面輿論影響，為整個學術界、醫療界推進新技術增加的解釋成本，還不知道會有多少。

賀建奎在阻礙科技的發展，而不是推動。

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