全球首創長效抗HIV藥獲批上市，中國原研藥邁上新台階_風聞

【文/ 科工力量專欄作者 高航】

2018年6月4日，由前沿生物股份有限公司（以下簡稱“前沿生物”）自主研發的國家一類新藥艾博衞泰(Albuvirtide, ABT)獲得國家藥品監督管理局批准上市。ABT是全球首個抗HIV長效融合抑制劑，前沿生物對該產品擁有全球知識產權。

眾所周知，艾滋病(AIDS)全稱“獲得性免疫缺陷綜合徵”，是一種由人體免疫病毒(HIV)引發的烈性傳染病。而HIV在進入人體之後，從侵入宿主的CD4細胞到複製產生後代需要經歷缺一不可的六個步驟。

第一步是識別融合，HIV與宿主的CD4細胞相互識別，HIV把自己的核糖核酸(RNA)注入CD4細胞，完成侵入過程。

第二步是逆轉錄，成功侵入宿主CD4細胞的HIV的RNA在逆轉錄酶的作用下將自己逆轉錄成對應的脱氧核糖核酸(DNA)。

第三步是整合，通過逆轉錄生成的病毒DNA侵入CD4細胞的細胞核，在整合酶的作用下將自己整合進宿主的DNA當中，成為了宿主遺傳信息的一部分。

第四步是轉錄，那就是已經整合進宿主遺傳信息的HIV的遺傳信息利用宿主自身的轉錄機制轉錄出HIV的RNA，並且合成出HIV需要的蛋白質。

第五步是組裝，即HIV 的RNA和蛋白質利用宿主自身的組裝機制組裝出病毒顆粒的大致雛形。

第六步是修飾，即大致成型的病毒顆粒在蛋白酶的作用下進行局部修建，最終成為完全成型並具有感染能力的HIV病毒顆粒。

基於對HIV複製產生後代的過程的認識，人們針對其中不同的環節開發了不同的藥物，目前最常用的抗HIV藥物都是阻斷第二步逆轉錄和第六步修飾的製劑，如大名鼎鼎的拉米夫定(3TC)以及替諾福韋(TDF)和齊多夫定(AZT)屬於核苷類逆轉錄酶抑制劑****(NRTI)，奈韋拉平(NVP)和依非韋倫(EFV)則屬於非核苷類逆轉錄酶抑制劑****(NNRTI)，而洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)則屬於蛋白酶抑制劑****(PI)。

由於HIV變異速度極快，極易產生耐藥性，本着“發現即治療”的原則，目前對於AIDS病人的一線治療手段通常採用NNRTI+兩種NRTI的“雞尾酒療法”，所用藥物主要選擇EVF/NVP+TDF/AZT+3TC；如果病人在進行一線治療之後出現病毒學失敗(Virological Failure)，即轉入二線治療，此時通常採用兩種NRTI+PI的三聯療法，所用藥物主要選擇TDF/AZT+3TC+LPV/r。

近年來，隨着生物技術和製藥技術的發展，採用新機制的抗HIV藥物開始出現，如針對整合步驟的整合酶抑制劑****(II)多替拉韋鈉(DTG)就是一種很有潛力的新藥。而由我國自主研發的ABT則是針對HIV侵入CD4細胞的第一步——識別融合而研發的融合抑制劑****(FI)，它能作用在HIV外膜的跨膜糖蛋白gp41上，抑制HIV與人體細胞膜的融合，從而阻止HIV對CD4細胞的侵入。ABT的化學本質其實是一種複雜的合成多肽，它的化學式為C202H303N53O72，結構式如下圖所示。

事實上，ABT並非第一種融合抑制劑。早在2003年，同樣作用於gp41蛋白的恩夫韋地(T-20)就已經獲得了美國FDA批准並上市，雖然療效很好，但T-20進入人體之後的半衰期實在太短，患者需一天注射兩次；而且由於AIDS本身就是一種免疫缺陷疾病，病人的免疫功能本來就相對低下，頻繁的注射造成的後果就是在使用T-20的病人中注射傷口感染甚至過敏的比例高達98%，因此T-20長期只被用作其他治療方案產生嚴重耐藥之後的備用方案，並未獲得推廣。而ABT和T-20最大的不同就是它在進入人體後會迅速和血清白蛋白形成不可逆的共價鍵結合，不僅實現了長達11天的藥物半衰期，也極大的降低了過敏反應發生的可能性。患者只需要在第1、2、3、8天每天注射一次，其後保持每週注射一次的用藥頻率即可，較低的注射頻率也能有效降低患者注射傷口感染或者過敏的發生。而且ABT的化學結構和作用機理也決定了HIV至少要同時出現3個基因突變才能對ABT產生抗藥性，而且帶有這些基因突變的病毒自身的生存能力也會大幅下降，因此其耐藥屏障遠高於目前的主流抗HIV藥物。

2016年，前沿生物的創始人謝東博士在當年的HIV藥物治療大會上對ABT的III期臨牀試驗結果做了報告。他們將389名接受過一線治療且病毒學失敗(其中80%以上對主流抗HIV藥物產生了耐藥性，其中5例LPV/r耐藥)的HIV感染者隨機分為兩組，對照組給予主流的二線治療即三聯療法，試驗組（包括3例LPV/r耐藥）給予簡化方案(ABT+LPV/r)治療。結果顯示，經過48周的治療，試驗組患者病毒載量VL<50 copies/ml的比例高達80.4%，顯著優於對照組的66%，且整個試驗過程中未檢出HIV對ABT的耐藥突變。相對於TDF對腎臟負擔的加重，ABT並不會導致血清肌酐的明顯上升和腎小球濾過率(eGFR)的明顯下降，其最常見的不良反應是腹瀉以及血液中膽固醇和甘油三酯的偏高，這説明ABT的療效優於目前的主流抗HIV藥物，安全性則至少不低於目前的主流抗HIV藥物。

而且ABT還顯示出了和其他新型抗HIV藥物如DTG聯用的潛力，而DTG本身也是一種耐藥屏障很高的藥物，這對於標準HIV藥物治療普及較早，已經產生LPV/r耐藥個體的患者羣體來説無疑是一個好消息。

當然ABT也並非完美無缺。由於它是一種合成多肽（其實T-20也是），消化液中的蛋白酶可以輕易導致它的水解，因此ABT口服是無效的，只能靜脈注射（前沿生物正在探索皮下注射劑型），這對患者來説當然比口服藥品更麻煩一些，而且目前推薦的ABT治療方案也是需要同時口服LPV/r的。

另外無論是各國的藥品監管機構還是WHO，無論是對常見病用藥還是大病用藥，審批都是十分嚴格的，因此，目前國家藥品監督管理局只是批准ABT作為一線治療病毒失敗之後的二線治療藥物使用，暫時還不適用於新發現的HIV感染者。

但即使ABT有這些不足，仍然有包括瑞士**羅氏****(Roche)**在內的多家國際製藥巨頭表現出了對ABT商業化的濃厚興趣。需要指出的是，授權國際製藥巨頭生產並在合同指定範圍內銷售不僅能夠讓研發單位收取鉅額專利費，更重要的是因為這些巨頭在本國或本地區擁有強大的話語權，這樣的授權生產銷售有利於打破國家和地區之間的監管壁壘，提升我國原研藥的世界聲譽和影響力，助力我國從製藥大國邁向製藥強國。

新藥創制關係到廣大人民羣眾的身體健康，是“健康中國”戰略最重要的支撐之一，ABT的上市是我國在抗HIV藥物研發方面的里程碑，標誌着我國原研藥的水平邁上了一個新台階，也為抗擊HIV這一全人類共同的事業貢獻出了強大的中國力量。