這位愛吹口琴的諾獎得主，解開了百年科學謎團，讓癌症不再是死亡判決書_風聞

機會只眷顧有準備的頭腦——法國微生物學家路易·巴斯德（Louis Pasteur）

詹姆斯·艾利森（James Allison）身上既有傑瑞·加西亞（Jerry Garcia；感恩至死樂隊主唱之一）的影子，也有本傑明·富蘭克林的遺風。他是一名不按常理出牌的科學家兼音樂人，以一段光輝歲月和卓著的成就而知名。他也常常不接電話，尤其是早上5點的陌生來電。

因此，當諾貝爾獎委員會打來電話時，他沒有接。直到5點半接到兒子的電話，他才得知，自己獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎。

艾利森的突破性貢獻，是發現了癌症如何通過一種秘密“握手”，避開了免疫系統；以及阻撓這種“握手”的手段。諾貝爾獎委員會將他的貢獻稱為“人類抗癌的里程碑”，贊其“變革了癌症治療，從根本上改變了我們對癌症治療的看法。”（京都大學的本庶佑與艾利森分享了這一獎項。）

通常，癌症研究呈現出50年一小步的遞進式發展，而艾利森和本庶佑參與推進的研究——癌症免疫療法——似乎在一夜之間，實現了幾十年的飛躍。

缺失的拼圖

在此之前，我們只有三種主要的癌症療法。

其中，手術治療至少已有3000年曆史。放射性療法始於1896年。然後在1946年，受到化學戰研究的啓發，人們開始用芥子氣的衍生物殺滅癌細胞。這些毒藥是化療的基礎。

這些手段統稱“切除、燒燬和毒死”，按照當前估計，它們能治癒一半的癌症病人。這已經很了不起，算是重大醫學成就。但還有另一半癌症病人呢？去年，單是在美國，死於癌症的人就有近60萬。

這絕不是一場勢均力敵的戰爭。一直以來，我們都在用簡單的藥物，抵抗那些想着法兒變異的自身細胞；我們儘可能地想殺死惡性細胞，又不傷及無辜，結果卻讓人痛不欲生。這種狀況已經持續了很久。

但如今，一種迥異的新方式加入了進來——它不是直接作用於癌症，而是作用於免疫系統。這就是突破所在。

通過5億多年的進化，免疫系統成了抗擊疾病的天然防線，它為每個人度身定製，而且效力很強。它是一種複雜的生物機制，卻肩負着一項看似簡單的使命：把不該出現在人體內的東西找出來，通通消滅掉。

數以億計的免疫細胞在人體內循環，偵察致病的外來入侵者，以及被感染、出現變異或存在缺陷的自身細胞，將它們一一消滅。

那麼，問題來了：免疫系統為什麼不能像抵抗感冒一樣，去抵抗癌症？

一百多年來，醫學研究人員都對此困惑不解。他們推斷，癌細胞由正常細胞變異而來，太像“自己人”，因而觸發不了免疫反應。癌症免疫療法一度被斥為看着很美好，但實際上是證據不足、空有承諾的理想主義。

不過，雖然來自主流科學界的冷嘲熱諷不斷，研究經費也一天天縮減，但經過一個又一個十年，一小批研究人員始終堅信免疫療法，堅持搜尋癌症免疫中那塊缺失的拼圖——也就是阻止免疫系統識別與攻擊癌細胞的那個因素。

若能找到，這塊拼圖將徹底重塑我們對自身以及對疾病的科學認知，並可能在疫苗發明之後，再一次以類似的程度變革醫療領域。

不過，除了偶爾閃過的一線希望，一代又一代的研究人員屢試屢敗，始終未能找到這塊拼圖。甚至沒有人能夠肯定，這塊拼圖是存在的。也絕沒有人猜到，最後，它竟被一個能吃苦、會吹口琴的得克薩斯人給發現了，而且他都沒有刻意去找。

音樂、科研和消滅癌症的心願

1965至1973年，如果你正青春年少，又熱衷音樂，得州奧斯汀就是你的天堂。那時，奧斯汀剛剛開始變身，逐步演化為這個“牛仔州”的科技與怪胎之都。在那裏，艾利森如魚得水。

艾利森念高中時，學校的生物課上連達爾文的名字都不會出現。這時，故鄉愛麗絲已經容不下他的眼界。他將目光投向了得克薩斯大學奧斯汀分校，開始學習函授課程。畢業後，他正式入讀該校，17歲的他似乎註定要像父親一樣成為一名鄉村醫生。那個時候，諾貝爾獎什麼的，他連想都沒有想過。

艾利森的藍調口琴吹得很棒。在鄉村酒吧表演過，還在音樂節上為著名樂隊助演。無論怎麼樣，他都過得有聲有色。與此同時，醫學預科就沒那麼有趣了。對於記憶他人已經發現的東西，艾利森不感興趣。他想學會點技能，自己去探索發現。

於是，他在1965年更換了專業，攻讀生物化學博士，開始在實驗室與酶打起交道。

艾利森當時研究的酶能分解一種導致小鼠白血病的化學物質；這種酶進入小鼠體內後，可以破壞這種致癌物質。他的目標，是找出這些酶的作用機制。

實驗中，這些酶一旦把致癌化學物的“燃料”耗盡，癌細胞就會壞死，並“消失”。艾利森想知道，它們究竟去哪兒了。在好奇心的驅使下，他第一次窺視到一種生物學機制——並最終重新定義了這種機制；在抗擊癌症的戰爭中，他第一次朝着更新換代式的突破，邁出了艱難的一步。

艾利森原想上醫學院，但很快發現，自己對科研更感興趣。

對於癌症，艾利森有着刻骨銘心的體驗。他的母親就因癌症去世。小小年紀的他曾握着母親的手，看着她離開人世，不知道她得了什麼病、為何疼痛，只知道她走了。後來，家裏很多人相繼離世，都是因為癌症。雖然從未明説，但消滅癌症一直是他在科研之外的一個心願。

神秘的免疫系統

在小鼠體內，那些壞死的癌細胞當然沒有憑空消失。就像樹木落葉一樣，人體會將衰老、死亡的細胞處理掉（每年處理掉的細胞質量大致相當於人的體重）。這個過程名為細胞凋亡，新生的子代細胞會取而代之。

這場“大掃除”的執行者，是血液中如飢似渴的“吃豆人”細胞。它們有着5億年的歷史，是我們隨身防禦部隊的一支。艾利森上學時，教科書稱之為“先天免疫系統”。

今天，免疫系統的很多方面依然籠罩在神秘之中，但艾利森開始做研究時，它甚至沒有被真正探索過。

免疫系統中一些較“新”的方面，比如獵殺者T細胞，當時還未進入科學家的視線。（艾利森的大學教授當時認為，從進化角度看，“這麼奇怪”的東西不可能存在。）但血液中一些較為古老的防禦機制已經為人所知，尤其是先天免疫系統的一些方面，它們在海綿動物中的運行機制，跟在人體中是一樣的。

在先天免疫系統中，那些古老的參與者有着巨大的魅力，而且直白得惑人眼目。它們也剛好夠大，我們能在顯微鏡下，看到它們扭動、吞噬。

其中有類似阿米巴蟲的細胞，它擅長在擁擠的體細胞間穿行，四處巡邏，尋找異物，並把它們殺死。有的是類似粘液滴的小型“巡邏員”，名為樹突狀細胞。還有的外形類似，但體型更大，名為巨噬細胞。它們吞噬的大多是退役的身體細胞——有些普通細胞一到“保質期”，就通過細胞凋亡過程，完成自我毀滅。此外，它們也會吞噬“壞人”。

巨噬細胞有一種先天的能力，可以識別簡單的入侵者。其中多數都是常見的病原——和人類共同進化了幾千年的細菌、真菌、寄生蟲和病毒。這些外來細胞（又稱“異體”）之所以能被識別出來，是因為它們的“長相”不同——其表面蛋白的化學“指紋”不一樣。一旦識別出異體，巨噬細胞就會把它們吞噬掉。

通過圖書館的資料，艾利森得知，這些類似阿米巴蟲的細胞不僅是清潔工，還是前線記者，隨時發回戰況。一旦發現異常，它們就把這些陌生的非自體蛋白（即“抗原”）帶回到淋巴結，像拿着通緝令一樣發出警示。

免疫系統有很強的適應性，在該信息的觸發下，其他細胞迅速組成“克隆人軍團”，響應特定攻擊。

於是艾利森開始思考：做實驗的老鼠體內，是否也發生了同樣的過程？

小鼠的巨噬細胞會吞噬變異的細胞，將它們清理乾淨。在此過程中，巨噬細胞自然會帶着這些異於尋常的變異蛋白，回到淋巴結，向殺手細胞們展示。這不就是疫苗的原理嗎？

這是不是説，艾利森的實驗歪打正着，給小鼠接種了針對這類血癌的疫苗？現在，對於這個類型的血癌，小鼠是否已經“免疫”？

“於是，我設計了另一個試驗，我想，既然這些小鼠被治癒了，不如再注射一次癌細胞，但這一次，我不用酶來治療，看它們怎麼樣。”艾利森回憶説。他沒有提出申請，也沒有起草試驗方案，什麼都沒有，直接就給小鼠做了注射。結果……啥事兒沒有。

“它們沒有患癌。”艾利森説，“我回頭又注射了十倍的量，還是沒有癌症。我又加了五倍的量，依舊沒有！這裏面肯定有文章。大有文章！”

談到在MD安德森癌症中心擔任研究員的經歷，艾利森説：“簡直就像天堂一樣。”

由於這只是臨時的一次性實驗，因此，它沒有證明任何實質性的東西。不過，艾利森得以第一次窺見免疫系統及T細胞的神秘和潛力。他的教授只錯了一半——它們確實存在，但表現怪異。

十分怪異，艾利森是這麼認為的。一些T細胞是奪人性命的殺手，但另一些卻“有助於”複雜的免疫反應，讓免疫系統準備好識別和殺滅人體以前從未遇到過的疾病。天曉得還有多少是我們不知道的。

這使艾利森產生了極大的興趣。於是，他決定改變方向，研究這個問題。

尋找T細胞成功

1973年，在奧斯汀待了八年，獲得學士、碩士和博士學位後，艾利森想換個地方，找個“一流”的機構開展他的免疫研究。這把他帶到了2000公里之外的加州，在著名的斯克裏普斯研究所（Scripps Institute）做博士後項目。

然而，他在斯克裏普斯研究所過得並不如意。“我的工作是提純蛋白質，對它們進行測序，諸如此類，研究免疫系統的重要分子。”他説，“但這實際上不是免疫學。”艾利森感興趣的，是免疫系統如何運作。

“那些老資格的傢伙不讓我們建模。他們説，‘不要建模，幹正事，別胡思亂想。’這真是令人喪氣。我不喜歡這樣的科學。”如果艾利森就此退出這一研究領域，癌症療法的研究史就會因此改寫。

結果，運氣來了。MD安德森癌症中心在得克薩斯州史密斯維爾附近開設了一間新的實驗室。

艾利森在MD安德森癌症研究中心的這間實驗室工作了七年。

這裏成為了艾利森的理想之地。同事是聰明熱情的科學家，和他年齡相仿，最大的也才30出頭。他們工作勤奮，互相幫助，實驗室裏還有啤酒。他們集思廣益，不被自大和名利所累。

更讓他欣喜的是，這裏不僅完全沒有教學和行政職責，而且撥款也很充裕，足以用來研究他真正感興趣的東西——T細胞。

“那是科學史上的重要時刻，因為我們對免疫系統知之甚少。”他説，“由於疫苗的緣故，大家都知道人體內有免疫系統，但沒人清楚細節。”

沒人知道T細胞最初是如何識別病態細胞的。目前，我們只知道T細胞會殺死生病或者被感染的人體細胞，但T細胞如何“看見”生病的人體細胞？如何識別細胞表面特殊的外來病態細胞蛋白（或者説“抗原”）？我們不得而知。為了解答這個問題，艾利森閲讀了他在這方面能找到的每一篇論文，就連這些論文中引用的其他論文，他也沒有放過。

關於T細胞如何識別抗原的理論有很多。大多數觀點認為，每個T細胞都有一種獨特的受體（細胞表面具有特定結構的蛋白質），能識別病態細胞表達的一種特定抗原，就像是一把鑰匙開一把鎖。

這個理論聽起來很有道理，但沒人真正發現那些受體。如果它們存在，數量應該不少，散佈於從T細胞表面探出的、尚未統計的蛋白質之中。

幾家實驗室認為，它們類似於適應性免疫系統另一個成員的蛋白。那個成員就是“看見”抗原的B細胞。

但艾利森認為，上述觀點很愚蠢。他不認為T細胞只是殺手版的B細胞。他認為，如果T細胞存在，且不同於B細胞，那麼這些不同點才是重點。

B細胞和T細胞都是適應性免疫系統的一部分。它們看起來很相似，就連光學顯微鏡都無法區分，這是它們長期未被發現的原因之一。其實，B細胞和T細胞是不同類型的免疫細胞，以不同的方式識別和攻擊外來或非自體的細胞。

不管是什麼，如果能找到它，那麼從理論上來説，就可以操縱它。控制T細胞受體，就可能控制免疫系統以什麼作為消滅對象。這對人類意義重大，無論是誰作出這一發現，都會聲名大噪，甚至有可能獲得諾貝爾獎。

克隆T細胞受體蛋白基因的競爭異常激烈。艾利森説：“大家都使出了渾身解數。”

“我會複印大堆資料，然後去研究。”他説。艾利森希望更好地理解T細胞受體，但他覺得，學術期刊上寫的那些東西不太對勁。

“出現這種情況的時候，要麼是他們錯了，要麼是你錯了。”艾利森笑道。他最初以為是自己錯了。

“我想，‘我真是個傻瓜。這都不明白’。”艾利森説，“但後來，我心想，‘不，他們才是傻瓜。他們根本不明白自己在説什麼！’”於是，他會開車回到圖書館，複印另一堆資料。

**所有的閲讀和思考在某一天晚上被串在了一起。**當時，艾利森正在休斯頓聽一位免疫學家的講座。突然之間，靈感乍現：如果能想到一個比較B細胞和T細胞的方法，設計實驗來對比二者，讓它們表面的大量蛋白彼此抵消，那麼沒有被抵消掉的分子應該就是受體。

這就像在一個乾草堆裏尋找一根針，他的想法是點燃乾草堆，然後從灰燼裏篩查。按照艾利森的説法：“把它從雜草中挑出來。”不管剩下的是什麼，那就是他要找的“針”。

他急忙開車趕回史密斯維爾，立刻投入工作。想法雖然相對簡單，但做起來卻步驟繁多，艾利森不得不自己做所有的化驗，這是一項單調沉悶的工作。“化驗過程很原始，”艾利森説，“別人都笑話我們。我實在沒想到，這種方法居然有效。”

“這是有史以來第一次，”他説，“我在T細胞上找到了一個東西，在B細胞上沒有，在其他任何細胞上都沒有。所以，那肯定是T細胞受體！”

他發現，T細胞受體是雙鏈結構，一條alpha鏈和一條beta鏈。他把研究結果寫進了論文。

艾利森希望論文能發表在權威的同行評審期刊上，但《細胞》、《自然》和其他所有頂級的同行評審期刊，都不願發表這位資歷淺薄的學者的研究成果。

“最終，我只好發表在一本名為《免疫學雜誌》的新期刊上。”那不是《科學》，也不是《新英格蘭醫學期刊》，但總算是刊登出來了。

這是關於免疫學最重大課題的一個大膽結論。“但沒人注意到，除了一間實驗室的人。”艾利森説。

聲名鵲起

那間實驗室的負責人是加州大學聖迭戈分校的著名生物學家菲利帕·馬拉克（Philippa Marrack）。當時，她的實驗室尚未發現T細胞受體，但已經掌握了一項技術，可以驗證艾利森的研究結果是否正確。

馬拉克重複了艾利森的實驗，得到的正好是艾利森發現的那種蛋白，也只有那種蛋白。這令馬拉克感到震驚，尤其是考慮到這一研究成果來自於她從未聽説過的一間實驗室。

她打電話給艾利森，説她安排了一場戈登會議（精英人士閉門會議，如同科學界的達沃斯論壇），邀請他出席。艾利森感覺自己就像受邀加盟頂級聯賽一樣。

那場會議使艾利森在科學界聲名鵲起，為他贏得了斯坦福大學客座教授的職位，還讓他獲得了追求下一座科學裏程碑的通行證。

有一天，艾利森接到一個電話，請他到加州大學伯克利分校辦一個研討會。“這引起了一些爭議，因為我從沒在那些有名氣的實驗室裏幹過。”艾利森説，“我沒念過哈佛，沒有伯克利那些名校學者的光環。”因此，兩週後，當伯克利向他提供一個全職崗位和大筆經費時，他感到不可置信。

艾利森將擁有一間實驗室，可以研究他想研究的任何東西。此外，他不必承擔教學任務，經費可能源源不絕，而且無附帶條件。他唯一的義務是偶爾報告他的研究進展。

“油門”和“剎車”

在艾利森發現T細胞受體後的十年時間裏，科學界對T細胞的研究取得了很大進展。現在，人們已經普遍認可T細胞有不同的類型，在協調免疫反應、對抗疾病方面發揮着不同的作用。一些T細胞通過細胞因子發出化學指令，以此“幫助”免疫反應。

另一些是殺手T細胞，負責一對一殺死被感染的細胞，通常是以化學指令的方式，命令那些細胞自殺。

只有當T細胞被“激活”後，上述過程才會啓動。激活是適應性免疫系統對疾病作出反應的開始，在此之前，T細胞處於等待狀態。

那麼，是什麼激活了T細胞？是什麼使它們開始動員起來抵禦疾病？

“我們原以為，T細胞抗原受體是點火開關。”艾利森説。這是順理成章的假設。

在發現T細胞受體後，他們才意識到不是這麼回事。T細胞受體能“看見”病態細胞的外來抗原，二者之間的關係如同鎖和鑰匙，它們可以實現那種程度的匹配。但這還不足以激活T細胞，它不是啓動免疫反應的“放行”信號。

儘管科學家們費盡心思想要解碼T細胞受體，但結果卻不盡如人意，反而更加令人迷惑。“得知這種情況後，我説，‘哇，這太酷了。T細胞比我們想的更加複雜’。”艾利森回憶説，“局面變得愈發撲朔迷離，愈發有趣。”

如果T細胞受體和相應抗原的匹配不是激活T細胞所需的唯一信號，那麼肯定需要另一個或幾個分子來激活T細胞，這稱為“共刺激”。也許T細胞需要兩個信號，就像保險箱需要兩把鑰匙同時轉動才能打開，汽車需要點火和踩油門才能前進一樣。但T細胞的油門在哪裏？三年後，他們找到了——T細胞表面的另一個分子，叫做CD28。

CD28肯定是激活T細胞所需的第二個信號。換句話説，他們發現，如果沒有CD28，T細胞就無法激活。這是一個重要的發現，但艾利森和其他研究人員很快意識到，情況並非如此簡單。

把相應抗原提供給T細胞受體，同時刺激CD28，這樣做確實激活了T細胞，但他們在老鼠身上做實驗時，T細胞經常失靈。這好比他們找到了點火開關和油門，但還需要第三個信號才能使T細胞真正動起來。於是，他們又開始了這方面的探索。

馬修·克魯梅爾（Matthew

Krummel）是艾利森的博士後學生，他比較了CD28和其他分子的結構，在電子版“分子相冊”中尋找與CD28類似的分子。“分子相冊就是基因庫，那是我們以前的叫法。”艾利森説。如果找到一個看起來類似的分子，那麼從進化角度來説，它可能發揮類似的作用，與CD28有一定的關聯。

克魯梅爾很快發現，另一個分子與CD28存在緊密的家族相似性。該分子不久前才被識別、命名和編號——細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，簡稱CTLA-4。（幾十年後，這些字母出現在了艾利森的保時捷敞篷車車牌上。）

與此同時，研究人員傑弗裏·萊德貝特（Jeffrey Ledbetter）和彼得·林斯利（Peter Linsley）也在研究“第三種信號”的問題。找到蛋白質信號是一回事，但重點是瞭解它的作用。阻斷信號（利用能夠與它結合的抗體，阻止它發揮作用，就像用萬能膠塞住鑰匙孔一樣）並觀察結果，這是一種常見的方法。“林斯利製造了一種抗體來阻斷CTLA-4。”艾利森回憶道。

林斯利的團隊很快發表了一篇論文，並得出結論説CTLA-4就是第三個“放行”信號，是讓T細胞進行免疫反應必須踩下的另一個“油門”。

讓其他研究人員在抗CTLA-4抗體方面拔得頭籌，這着實令人失望。克魯梅爾尤其感到沮喪，他已經花費三年時間研究這種抗體，並打算將其作為自己的論文項目。

不過，艾利森決定繼續進行更多的CTLA-4實驗，總有更多的東西需要學習，而且他也不完全相信，林斯利等人已經真正揭開了T細胞活化的奧秘。

艾利森説，林斯利團隊設計的實驗只是推斷CTLA-4是另一個“放行”信號，基本上是把它當成了第二個CD28。“於是我説，‘我們來做個試驗，看CTLA-4會不會是在釋放某種關閉信號。’果不其然，這就是我們的發現，CTLA-4是一個關閉信號。”

其實，他們還有一項新發現，該發現深刻改變了我們對免疫系統運作機制的理解，不僅如此，對於我們如何改變這些規則，從而能夠在抗癌戰中佔得上風，該發現也提供了全新的觀點。

當時，對於激活T細胞對抗疾病，需要哪些步驟，艾利森的實驗室已經有了相當全面的瞭解。

首先，T細胞需要通過病變細胞獨特的蛋白質指紋來識別它們；換句話説，機體需要提供與T細胞受體相匹配的抗原。負責提供這類抗原的，通常是樹突狀細胞或巨噬細胞。T細胞受體與抗原的結合就像是轉動鑰匙給汽車點火。

另外兩個信號（CD28和CTLA-4）就像是汽車上的油門踏板和剎車踏板，其中CTLA-4是剎車，它是兩者中更為強大的那一個。你可以同時踩下兩個踏板（在實驗中，克魯梅爾發現這是一種控制活化速率的簡單方法），但如果你把兩個踏板踩到底，那麼不管其他任何因素，剎車的作用會超過油門，T細胞不會開始行動。

或者，更準確地説，不管病變細胞的抗原如何觸發T細胞，只要有足夠的CTLA-4進行抑制，免疫反應就會停止。

如果這一切聽起來很複雜，那是因為這正是人體內一種精妙設計的安全機制，是更大制衡框架的一個組成部分，而這個框架的作用就是防止免疫系統進入過載狀態並攻擊健康的身體細胞。

這種安全機制類似於保險絲，如果“好戰”的T細胞被設定將矛頭指向錯誤的抗原（比如正常身體細胞中的抗原），那麼它們就會熔斷。這彷彿是在T細胞大開殺戒之前，反覆詢問“你確定要這樣嗎？”

正確地觸發針對病原體的免疫反應，這是我們得以保持健康的原因。然而，如果免疫反應“剎不住車”，讓健康細胞成為受害者，那麼我們就會罹患自體免疫疾病。

CTLA-4完美治癒小鼠腫瘤

事實證明，免疫反應存在許多冗餘設計和故障保險反饋迴路，而T細胞活化的雙重檢查和雙信號機制只是其中之一。T細胞活化的這些“檢查點”之前沒有被研究人員考慮過，但現在，艾利森的實驗室以及芝加哥大學研究人員傑夫·布魯斯通（Jeff Bluestone）的實驗室找到了一個這樣的檢查點。

布魯斯通關注的焦點是把這一新發現應用於器官移植和糖尿病治療，以此遏制不必要的免疫反應。但艾利森對自己的研究方向有着不同的想法。

如果用幾個形容詞來描述生物學、疾病和免疫學，也許分別會是“有趣”、“奇怪而令人着迷”和“很酷”。但對於癌症，艾利森坦承，“它讓我生氣”，有個人恩怨的那種生氣。

T細胞在向癌細胞發起攻擊

艾利森的實驗室一直主要從事純粹的免疫學研究，但現在，他的心中想到了另一項實驗，還有一條知識求索之路，這條路的終點正是關乎他的個人情感。事實上，這條道路也恰好通向了諾貝爾獎。

艾利森在夏末時寫出了實驗設計，並把它交給了自己的新博士後研究員戴納·利奇（Dana

Leach）。艾利森表示，利奇當時已經“完成了一些腫瘤研究”。“我説，‘我希望你讓一些小鼠長出腫瘤，然後給它們注射這種阻斷CTLA-4的抗體；再讓另一組小鼠長出腫瘤，但不注射抗CTLA-4抗體，讓我們看看會發生什麼。’”

到了11月，利奇帶着實驗結果回來了：注射抗CTLA-4抗體的小鼠痊癒了，它們的腫瘤消失了；至於那些沒有阻斷CTLA-4的小鼠，它們的腫瘤還在繼續生長。

艾利森驚呆了——實驗數據看上去不應該是這個樣子。“根據數據，這是一項‘完美的’實驗，100%存活對比100%死亡。”艾利森説，“天啊，我的意思是，我的確是在期待一些東西，但這是100%啊，要麼是我們治癒了癌症，要麼是我們搞砸了。”

他需要把實驗重新做一遍。“我們必須做。”艾利森説道。而且他們需要立刻開始，這樣的實驗需要耗費幾個月時間。

艾利森讓他再次開始實驗，“現在，給所有老鼠注射抗體。”他説，“然後，你想幹什麼，就去幹什麼。”

艾利森讓利奇給小鼠籠子貼上A、B、C、D的標籤，他自己扛下了苦活兒和累活兒，他要對每個籠子裏的小鼠進行檢測，但在實驗結束前，他並不知道籠子裏的小鼠屬於實驗組還是對照組。

“那真的令人痛苦。”艾利森如是説。他每天都到實驗室，看到A籠裏小鼠的腫瘤似乎越來越大了，他測量了每個腫瘤的大小，把結果記錄下來。然後，他轉向B籠，看到了同樣的事情，小鼠的腫瘤越長越大。C籠和D籠也是一樣。這裏面有很多老鼠，很多數字，而它們都處在同一條軌道上。這是100%的失敗。

最後，在平安夜那天，艾利森待在實驗室，盯着四個籠子裏的小鼠，它們的腫瘤都在穩步增長。“我説，‘我再也不要測量這些該死的腫瘤了，我要遠離這些，休息一下。’”

但四天後，艾利森回到實驗室時，籠子裏的情況發生了巨大的變化。在其中兩個籠子裏，小鼠的腫瘤正在縮小。在另外兩個籠子裏，腫瘤則在繼續生長。艾利森分辨出了實驗組和對照組，他確定無疑。免疫反應需要時間才能啓動，就像接種疫苗一樣，但它已經啓動了。

一天天過去，這種趨勢有了最終的結果，而且速度出奇地快；情況就像之前一樣：100%死亡對比100%存活（腫瘤也消失了），這是一項完美的實驗。

艾利森沒有意識到自己將憑藉這些實驗走向何方。現在，他們突然得到了一個結果和一種生物學機制。

或許艾利森和他的實驗室再一次治癒了小鼠的癌症**，抑或是他們剛剛發現了癌症免疫療法的一塊拼圖，有了這塊拼圖，數十年來那些令人困惑的數據將變得清晰無比。**

CTLA-4是一種內置於身體中的安全檢查點，其作用是防止免疫系統攻擊人體自身或是發育中的胎兒。腫瘤之所以能倖免並不斷生長，靠的就是這些針對T細胞的內置安全機制，也就是踩下剎車，不讓身體的免疫機制對付它們。這就是癌症的生存技巧，或者説是技巧之一。至少，在老鼠身上是成立的。但如果艾利森可以在老鼠身上阻斷CTLA-4，或許他也可以在人體身上做成同樣的事。

突破並不在於籠子裏的東西，而在於數據所揭示的看待世界的新視角。通常，科學發現誕生的情景並不像電影裏所表現的那樣，那種突然喊出的“我找到了！”，那種瞬間迸發的新見解。但艾利森的這次發現卻是如此，他找到了！

T細胞可以識別腫瘤，而這些抑制通路阻止了完整的T細胞反應，我們可以阻斷這些通路。

還有什麼可能？這個問題，以及它所帶來的希望，才是真正重要的。這才是突破所在。

“青黴素時刻”

艾利森沒有包攬所有的工作，他不是孤身一人做成這一切，但毫無疑問，這位70歲高齡的科學家，他的研究成果打破了一場科學辯論的平衡，一場持續了100年的辯論。艾利森的成果開啓了一扇大門，隨後的突破紛至沓來。

其結果是，癌症研究和治療的方向得到了根本性的修正，大量的科研人才和研發資金湧入了一個此前備受質疑的研究領域。

我們跟癌症的戰爭還沒有結束，我們還沒有找到完全和徹底治癒癌症的方法。到目前為止，只有一小部分癌症免疫療法藥物在少數患者身上展示出強大而持久的效果。但無可否認的是，我們對癌症的理解出現了轉變——很多科學家認為，在我們尋求癌症治癒方法的道路上，這個轉變堪比“青黴素時刻”。

美國食品和藥品管理局（FDA）2015年批准的CTLA-4阻斷藥物易普利姆瑪（Ipilumimab）是第一種被稱為“免疫檢查點抑制劑”的新型藥物，研究人員稱之為一場“新癌症療法風暴”的開端。

進步的速度非常驚人，以至於我們現在已經認識到，艾利森的發現不僅是一個長達100年科學謎團的終結，也是醫學新篇章的開端。

包括CAR-T在內的一些新療法已經基本上消滅了某些形式的癌症；最新的免疫檢查點抑制劑已經成功挽回了四期癌症患者的生命，讓他們的病情得到完全緩解。這項工作才剛剛開始，前途充滿希望。

領完諾貝爾獎後，艾利森回到了家鄉得克薩斯州。他的妻子帕德曼妮·夏爾瑪（Padmanee Sharma）也是他的合作伙伴，她是MD安德森癌症中心的免疫療法專家。艾利森的研究成果繼續在世界各地傳播，並引發變革。

艾利森與他的妻子兼研究合作伙伴帕得曼妮·夏爾瑪

現在，閒暇的時候，他仍然會吹藍調口琴。幾年前他曾在舞台上為音樂家威利·尼爾森伴奏並自認為是人生巔峯，直到他發現自己獲得了諾貝爾獎。

他時常能收到以前那些癌症患者的消息，他的研究成果拯救、改變了他們的人生。在大廳裏，在飛機上，他經常遇到這些人，他們無處不在，不僅是因為這些人有數十萬之多，更是因為，這些人就是我們。

妻子説，每到這種時候，艾利森都會熱淚盈眶。

本文摘錄自查爾斯·格雷伯（Charles Graeber）的《大突破：免疫療法和治癒癌症的比賽》（Immunotherapy and the Race to Cure Cancer）

翻譯 | 雁行、于波、何無魚

校對 | Lily；來源 | wired