講座丨一個從站起來開始的科研故事

微信公號“中科院之聲”（ID：zkyzswx）6月6日消息，大家下午好。今天我給大家帶來的題目是“一個從站起來開始的科研故事”，我是來自於疾病神經生物課題組的博士後李奎。

站起來這件事對我們大多數人來講，是一件簡單得不能再簡單的事情。但是對於一些病人來講，他們就有點壓力，因為接下來會發生不愉快的事情。給大家展示一下，有些青少年在站起來了之後就會觸發一種稱為陣發性運動誘發性運動障礙的疾病，它表現為四肢不自主的運動。

本文圖片來自微信公號“中科院之聲”

對於這一類的疾病，臨牀醫生想尋找治療的方法。但是怎樣尋找治療的方法，首先我們要搞清楚它究竟是怎樣引起的，是遺傳的因素還是由於其他的創傷。這下面有粉紅色標識的就是一個病人，我們可以看到她的弟弟、表弟、父親、姑姑，還有她奶奶曾經得過這個病個病，這就提示臨牀醫生，這個病可能是一個遺傳性的疾病。

得益於新一代的測序技術，我們可以很容易對基因組進行測序。最初繪製人類基因組草圖，耗時十餘年，花費一百多億人民幣。現在時代已經不同，新一代測序可以使我們在幾天甚至幾個小時就可以測得一個人所有的基因，且花費僅幾千元人民幣。所以臨牀醫生就通過對所有的基因進行測序來尋找突變的基因。

這是我們人類所有的染色體對，其中一個來自於父親，一個來自母親，臨牀醫生在16號染色體上發現了一個名為PRRT2的基因，很可能就是陣發性運動誘發性運動障礙的一個致病基因。在發現這樣一個基因之後，更多的臨牀醫生繼續對這個疾病進行研究，發現這些病人的家人還會出現很多其他的症狀。為了研究這些症狀是不是跟這個基因有關係，臨牀醫生也對這些病人進行了測序，最後發現這個基因突變引起的遠遠不只是剛才我們看到的那個疾病那麼簡單。它還涉及到了很多很多的疾病，比如説共濟失調，就是有些人一直走不穩，有些觸發癲癇，甚至有癲癇突然致死的病例報道，以及頭痛等症狀。如果情況更嚴重一點，來自於爸爸和來自於媽媽的兩個基因都發生了變化，我們會看到他有智力低下、重複性刻板運動、頭痛等症狀。臨牀醫生和我們合作把病因弄清楚了，接下來我們研究組主要承擔後續對致病機制的研究。

我們為了研究致病機制，首先就要在動物上面建立模型。找到有這種同源基因的動物，我們首先把小鼠和大鼠的同源基因給剔除掉，就是我們所説的基因突變。但是遺憾的是，即使是把父本和母本來源的PRRT2基因都剔除掉，這些大鼠和小鼠也非常的正常，它們不會發病，並沒有像人類那樣有各種各樣的病，它們什麼病也沒有，活得非常好。

但是，有一個問題擺在我們面前，難道它們真的沒有任何改變嗎？

我們在不給它任何操作的時候，這些鼠都看起來差不多，沒有什麼異常。接下來我們會給它們進行一個神經刺激，這個刺激是著名的光遺傳學刺激，簡單地説，就是通過藍光影響腦裏面神經元的活性。

我們用野生型鼠和基因缺陷型鼠做對比實驗。野生型鼠的 PRRT2 基因功能是完整的，我們將其作為對照組；我們發現，當我們擾動基因缺陷型鼠的小腦神經元活動，可以看到它發生肢體運動的異常，也就是説，這些動物其實已經隱藏了疾病發作的一些秘密。

但是人類那麼多的症狀，光這一個實驗動物模型顯然是無法完全模擬的。也就是説，那麼多的症狀我們需要其它的實驗動物來為我們闡明。接下來我們構建了另外一種模式動物——猴子，因為它與人的進化關係最近。

猴子 PRRT2 基因剔除模型果然不負期望，表現出各種各樣的症狀。正常野生型的猴子，從坐着到運動的整個過程無明顯異常。但是，PRRT2基因剔除掉的食蟹猴，從趴着到運動的過程中，和人類發病的狀態比較像，肢體運動是異常的。

基因剔除猴也有類似於病人的典型運動異常，如肢體扭動。猴子在自己自由運動的時候，從某一刻就開始出現一些比較刻板的運動狀況，看上去好像用手在抓什麼東西，其實面前是沒有東西的。

病人有頭痛的症狀，猴模型我們也同樣觀察到了類似的現象。它喜歡用頭抵其中一個玩具，但是它並不是因為這個玩具很舒服，而是因為它的頭有點痛，它想找個地方處理一下。我們把玩具換成一片衞生紙，最後，它好像發現這個玩具其實也沒多大用，然後直接把頭抵到籠子地面。

文獻中提到我們有些病人，他的動手能力差，而且多動。在人們給普通猴子餵食一塊蘋果的時候，他的反應就是，看到工作人員走了之後把蘋果撿起來吃，就這麼簡單一個動作。但是基因缺陷猴卻不那麼簡單，因為它的注意力沒那麼容易集中，它就會繞着這塊蘋果轉很多圈停不下來。即使等它停下來了，我們也可以看見他，他的運動能力有點差，它不用手去拿，直接俯身上嘴去咬了。

有些病人有重複的一些刻板的表現，我們的基因缺陷猴也有類似症狀。有工作人員接近的時候，會發生啃咬自己手臂的行為。野生型猴子看見工作人員來了，如果它害怕，它會躲到籠子的最裏面去。

我的故事就講到這裏了，故事表明，我們從臨牀到實驗所經歷的一個過程，對於一個遺傳性疾病，需要建立實驗動物模型。找到一個理想的實驗動物模型，才是研究的開始。以上是我們實驗室正在進行的研究，我們現在正在緊張有序的進行相關機制的探索。

這個故事説明，在對某些人類疾病的研究中，非人靈長類動物模型有着明顯的優點。