坎塔爾吉恩：格列衞何以在美國賣出天價？ -哈古普·坎塔爾吉恩
【《我不是藥神》熱播之後，“神藥”格列衞在各國的售價被不斷拿出來比較。關於格列衞在美國的價格，有的自媒體説一盒只要人民幣13000元，相當於中國售價的一半。這完全不符合事實。
格列衞在美國更是天價藥物，足以令普通的美國患者傾家蕩產。即便在仿製藥上市後，格列衞的價格依然居高不下，而仿製藥在美國市場上也售價不菲。諾華集團為這種藥物投入的實際研發成本不到10億美元，其全球市場銷售收入卻已經高達540億美元。
《經略網刊》翻譯了美國德州大學M.D.安德森癌症中心白血病部門主管哈古普·坎塔爾吉恩博士的分析，以便公眾看清藥業巨頭的真面目。】
甲磺酸伊馬替尼（格列衞）是一種Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑。在美國，該藥物獲批用於治療慢性粒細胞性白血病（CML）。伊馬替尼是一種神奇的藥物，它能為大多數能夠負擔該藥物且能夠遵守治療，並且得到最佳指導的慢性粒細胞白血病人帶來正常運作的生命。
2001年，伊馬替尼的價格為2.6萬美元一年（$26,000/year）。此價格綜合考慮了患病人數、研發成本和預期通過成功的公司市場戰略獲取的利潤。瑞士製藥巨擘諾華公司的董事長兼總裁丹尼爾·魏思樂（Daniel Vasella）認為該價格是“昂貴但公道的”。伊馬替尼的價格以每年10%到20%的速度增長。2014年，其價格高達13.2萬美元一年，而現在（2016年）它的價格上升到了14.6萬美元一年（如表1所示）。2015年，專利伊馬替尼的全球銷量約為47億美元。
表1
伊馬替尼的仿製藥進入美國市場，將使我們認識到與今日癌症治療有關的幾個要點：第一，高昂的癌症藥物費用（在以前的幾本刊物上有具體説明）；第二，仿製藥物對於治療病人和降低藥價的重要性；第三，醫藥公司是如何曲解那些出於善意的立法，如《哈奇－維克斯曼法案》（Hatch-Waxman Act），以追求利潤的最大化的。
1.抗癌仿製藥的重要性
藥品，特別是抗癌藥品的高昂價格，是當今美國衞生保健關注的頭等大事。高昂的藥價降低了病人用藥的可能性，導致很多病人放棄治療和財務破產，並且為他們造成了嚴重的悲痛情緒和家庭苦難。而可負擔的仿製藥的及時使用則可以減少這樣的問題。但不幸的是，藥物公司卻採取各種措施推遲或阻止仿製藥物的生產。而且，高價“傳染”給了仿製藥品。在有利可圖且缺乏競爭的抗癌藥物市場，仿製藥的價格也明顯上升。
1984年，美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》，又稱為《哈奇－維克斯曼法案》。該法案概述了仿製藥製造商申請批准仿製藥的程序，説明了如何提出一項關於仿製藥的簡略新藥申請(Abbreviated New Drug Application, ANDA)，以獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准。
該法案規定，品牌公司專利期的延長並不是根據專利本身（例如，食品藥品監督管理局的審批流程時間；藥物新活性成分）。為了鼓勵專利挑戰和提出簡略新藥申請，該法案給予第一家提出仿製藥的簡略新藥申請的公司180天的市場獨佔期。《哈奇－維克斯曼法案》促進了美國市場仿製藥的引入：在1984年之前，美國藥品市場的仿製藥份額低於20%，但是在當今的美國社會，其份額已經超過了85%。
2.顛覆《哈奇－維克斯曼法案》
但不幸的是，《哈奇－維克斯曼法案》最初的意圖卻被顛覆了。現在，許多藥物公司利用複雜的專利法、反壟斷法和州法律形成策略，延長了專利藥物的使用期，延遲了仿製藥的使用。這些策略包括反向給付（reverse payment，或者“有償延遲”）；授權仿製藥；產品跳躍（product hopping）；遊説議員反對跨境進口個人使用藥物；廣告；收買對手，壟斷抗癌未開發市場等等。這些策略在其他文獻中得到了更為具體的説明。（譯者注1、2）
簡而言之，有償延遲協議包括品牌公司向仿製藥公司付款，以延遲第一個仿製藥進入美國市場。授權仿製藥是由品牌公司生產的（或與其他公司合作生產的），然後標上不同的商標，以“仿製藥的價格”出售。在第一個提出仿製藥申請的藥企的180天市場獨佔期內，品牌公司可以生產授權給自己的仿製藥。
威脅引入授權仿製藥，可以用來討價還價：作為競爭對手，授權仿製藥進入市場後，會在接下來的30個月裏，減少第一家仿製藥企業收益的40%至60%。作為有償延遲協議的一部分，品牌公司將會經常承諾他們不會引入授權仿製藥，否則將會和真正的仿製藥形成競爭。這是仿製藥公司（同意延遲進入市場，以延長品牌藥物的壟斷）和品牌公司（在第一次仿製藥申請的市場獨佔期間內，同意不引入授權仿製藥）細分市場的一種形式。
伊馬替尼仿製藥進入美國市場，可以為其中的一些方式提供例證。在諾華與仿製藥企太陽製藥的機密協議中，伊馬替尼仿製藥在格列衞專利到期後又被延遲了6個月（從2015年7月延遲到了2016年2月）。最終在2016年2月，伊馬替尼仿製藥以14萬一年的價格進入了美國市場（表1）。伊馬替尼仿製藥在加拿大的價格是8800美元一年，而格列衞的價格是3.8萬美元一年。在美國，格列衞現在的價格約為14.6萬美元一年。因此，美國的“仿製藥價格”實際上並沒有比品牌藥價格低多少。
資料圖
在準備伊馬替尼仿製藥在2016年2月的發佈日期時，太陽製藥宣佈，伊馬替尼仿製藥的價格預計將比格列衞低30%。但不幸的是，太陽製藥在美國首次發佈的仿製藥，享受180天的市場獨佔期，其價格卻和專利藥的價格差不多（並不像宣佈的那樣低30%，表1）。運用反向支付和可能存在的不引入授權仿製藥的承諾這一組合策略，品牌公司和仿製藥公司確保在專利到期之後還能在額外的12個月中維持高價——6個月的仿製藥延遲和6個月的市場“雙頭壟斷”。
如今，醫療保健已經全球化。全球有超過18種伊馬替尼的仿製藥版本，其中包括加拿大的3種。伊馬替尼的仿製藥在加拿大以每年8800美元的價格出售，在印度以每年約400美元的價格出售。製造一年供應400毫克伊馬替尼片劑的成本為159.14美元。今後兩年，美國（或從國外購買）的伊馬替尼仿製藥價格將顯著降低，希望低於1000美元一年。（譯者注3）
3.伊馬替尼仿製藥的成本效益
預計伊馬替尼仿製藥將進入美國市場的專家們對用於治療慢性期的慢性粒細胞白血病（CML）的伊馬替尼仿製藥進行了成本效益分析。其中一項分析將伊馬替尼仿製藥的一線治療和醫師選擇的三種用於一線治療的核準專利酪氨酸激酶抑制劑（達沙替尼[Sprycel]，尼羅替尼[Tasigna]和專利伊馬替尼）進行了比較。研究者指出，此次研究的首要終點是5年生存期（從2016年到2021年）。
簡而言之，使用獲得專利的酪氨酸激酶抑制劑進行一線治療，相比仿製藥，每多活一年將會花費88.4萬美元（考慮到生活質量）——但生存率上卻沒有明顯改善。這個價格幾乎比大多數對新抗癌藥物的成本效益進行評估的國家（英國、加拿大、澳大利亞）認為可接受的閾值5萬美元/QALY高了近18倍。（譯者注4）
考慮到25%至30%患者自掏腰包的費用，每增加一年生命（不考慮生活質量）花費為5萬美元或更低，將是我們能夠並且應該為美國的抗癌藥物支付的最高價格。否則，放棄治療的患者將會從現在的10%至20%迅速增加。此外，對於現在的藥價，分析中使用的價格與“實際情況”幾乎沒有任何關係（表1）。
4.可能的對策
關於高價專利藥的醫療保健危機是眾所周知的，而且得到了廣泛的討論。這場危機已經蔓延到了抗癌仿製藥的領域。預防或延遲抗癌仿製藥供給的策略會加劇高藥價的不良影響。開拓排他性的癌症利基市場（niche market）和提高仿製藥價格並不是圖靈製藥和威朗製藥等少數公司的特殊行為。現在，它已經成了製藥公司用以提高藥品價格（品牌和仿製藥品）的常見策略，其正當性則模糊不清。
伊馬替尼專利到期後，仿製藥在美國延遲6個月上市，以及在接下來的6個月中，仿製藥定價接近專利藥價格，凸顯了對於可負擔的仿製藥在美國延遲上市的持續關注。
關於控制專利藥物的高昂價格，在之前就提出了詳細的解決方案。這些可能的針對仿製藥的對策包括：
第一，監控並處罰反競爭的有償延遲策略；
第二，允許進口個人使用的藥物，這將會在仿製藥公司購買競爭對手並建立市場壟斷，造成價格不合理上漲時，發揮一定作用（例如，圖靈製藥和乙嘧啶）；
第三，監控可能在小市場形成壟斷的潛在收購行為；
第四，縮短簡略新藥申請流程，降低費用，以鼓勵多種仿製藥（而非少數幾種）的出現——這也可以預防或減輕仿製藥的短缺；
第五，建立（像加拿大那樣的）仿製藥的價格邊界，以防止價格欺詐（如，在6個月的市場獨佔期間，第一種仿製藥的最高價格低於專利藥價格的50%；且總體而言，低於專利藥價格的20%）。
結語
關於可能降低抗癌藥物價格（包括專利藥和仿製藥價格）的解決方案的最後一個想法。關於高藥價的原因，之前已經討論過了。但主要的原因還是藥物公司建立的寡頭壟斷和實際藥品價格缺乏透明度（例如，平均批發價格與批發取得成本相比，以及基於製藥公司、醫療保險公司和藥品經銷商/批發商之間的秘密磋商的折扣價格）的結合。醫療保健的企業家可以開發應用程序，在美國、加拿大、印度和其他地區超過200到400家批發商中，合併、更新和比較特殊藥品價格（例如100到200種最常用於如癌症、心臟病等特殊領域的藥品）。
目前，零售藥店不會經常公佈藥品的價格，並且在同一市場內，同一連鎖藥店的特定藥品的價格差別很大。這種方法可以作為患者、醫生和保險公司的信息來源，用於比較價格並決定購買來源。這種有效信息的透明度，與其他行業的其他應用程序一樣（如Zagat之於餐館；Hotels.com或Expedia.com之於酒店；Kayak.com之於多種旅行套餐；Consumer Reports.org; Edmunds.com 之於汽車，爛番茄之於電影），將會有助於改善市場力量和藥物定價。
譯者注:
1.專利的反向給付行為，源於專利權人與專利侵權訴訟中的被告（潛在專利侵權人）就專利糾紛達成和解（settlement），由專利權人向其給付一定金錢或其他利益，換取潛在專利侵權人在約定期間內不進入市場的安排，又稱專利有償延期（Pay-for-Delay）。
反向給付行為主要發生在製藥行業。原研藥廠致力於研究、開發和推廣新藥，獲得專利權保護，通過提高藥價以收回研發成本，並獲取鉅額利潤。但專利到期排他性喪失後，其他企業即可生產仿製藥，生產和研發成本更低，銷售價格更具有競爭力。在仿製藥申請註冊過程中，原研藥廠和仿製藥廠經常會出現專利糾紛甚至訴訟。為避免耗費大量時間、財力和人力成本，各方往往會選擇和解的途徑。
據統計，2000年至2007年期間，歐盟範圍內近1/3的藥品專利訴訟案件通過和解的方式解決，其中一半的和解協議有限制仿製藥上市的內容，絕大部分還涉及原研藥廠向仿製藥廠直接補償現金，或以授權、分銷協議等形式轉移利潤。）
2.產品跳躍，有改換形式、添加或移除某些化合物、將單獨出售的兩種或以上藥物以組合形式重新包裝等形式，常常被視為原研藥企阻擊競爭對手仿製藥企的一種戰略，從而受到反壟斷的審查和規制。
3.距此文發佈已經過了兩年多，伊馬替尼仿製藥的價格仍然高於70000美元/年。
4.質量調整生命年[QALY]是綜合評估生存質量和生存時間的醫學概念。假設一個長期住院者的健康指數是0.33，若他在這種狀況下生存20年，就相當於在完全健康狀況下的0.33*20=6.6個質量調整生命年。