《科學》上70天連發3篇 顏寧：搞科研就是登上珠峯又想去月球

據《科技日報》10月31日報道，“我做科普，在結構生物學與新藥創制的關聯上不願多説，是避免給老百姓留下一個製藥很容易的印象。”10月29日，在2018世界生命科學學大會上做了閉幕報告之後，美國普林斯頓大學分子生物學系終身教授顏寧接受科技日報記者採訪時表示，事實上，結構生物學與新藥創制聯繫緊密，解析作為重要靶點的蛋白分子結構後，向新藥創制推進順理成章。

2018年6月底到9月初，短短70天內顏寧團隊在頂級學術期刊《科學》上連發3篇論文，在學術領域如此高產的顏寧表示，除了探索生命奧秘之外，也為新藥研發提供線索。

為製藥行業開闢綠色通道

顏寧曾笑稱如果能夠解出人源電壓門控鈉離子通道的結構就可以退休了。

“我當時這樣説，並不是真的要退休，而是説明這個研究在我心裏的高度和難度。”顏寧説，搞研究就是一山望着一山高，哪怕登頂珠穆朗瑪峯，又會想去月球。

這個時代的研究者更幸福的是，在征服“高山”的過程中，能夠仰賴的技術手段突飛猛進。顏寧説，如果靠之前的方法（X射線晶體衍射方法）可能要等個二三十年才能做出這些研究，而現在有了冷凍電鏡的方法，解析蛋白質結構不再是難點，而且可以輕而易舉地達到很高的分辨率，清楚地看到鈉通道和毒素（如蜘蛛毒、河豚毒）的相互作用。

“科研的目標也就更高了。”顏寧説，以前弄清蛋白質分子的結構就是終極目標，現在不是了，結構僅僅是一個開端，要做詳盡、動態的解析，要把它的工作原理揭示清楚。顏寧認為，技術的發展，以及結構生物學家的工作，為製藥行業開闢了一個綠色通道。

我去藥學院肯定沒問題

“以我現在的研究方向去藥學院肯定沒問題，我做的都是重要的藥物靶點，往後推進的工作也順理成章。”顏寧表示，之所以不經常提及自己的學術研究與新藥創制之間的關係，是因為不想給老百姓一個直接產出新藥的虛幻印象。

一方面新藥創制非常困難，從理論到修成正果，堪比經歷“九九八十一難”。顏寧舉例，團隊詳細闡述了河豚毒素與人體內電壓門控鈉離子通道的複合物結構，但是如果這個毒素能夠作用於所有的通道，那麼依據這個理論做成的藥，進到身體裏“全面發力”，就會產生巨大的副作用。而如果能夠通過修飾，只針對要治療的部分，既有靶向性，又能夠成功遞送到靶點，並且有合理的代謝，才有好的藥物基礎。因此從靶點到藥，一道一道“過篩子”，最後能落地的很少。

解析越詳細、結構越“高清”，越可能為藥物設計者提供攀巖的“着力點”，進而設計出好的藥物。顏寧舉例，“在鈉離子通道中我們意外發現了一個比想象中複雜的結構，提供了一個很好的靶點，啓示了我們修飾的入手點。”但是，在真正成為藥物之前，顏寧始終秉持科研人員“一切以真實數據説話”的準則刻意避免為研製中的新藥“畫餅”。

生命科學研究還有“認知黑洞”

相關資料顯示，顏寧團隊解析的蛋白結構精度達到2.6埃，是目前已知利用冷凍電鏡技術報道的膜蛋白結構的最高分辨率，可以清晰地看到結合的毒素分子、鈉離子、蛋白質分子的原子等。

“分子層面利用冷凍電鏡能看到埃（0.1納米）的尺度，細胞層面用超分辨技術能對活細胞成像，看到100納米左右的尺度，這兩個尺度之間的細胞內部世界還沒有穩定的科學儀器可以觀察。”顏寧説，這個“視角”下，對生命活動的認知是個黑洞。

但在顏寧看來，這意味着一個大的發展方向，“現在看來是未知，但如果你能夠看到的時候，必然會有新的生物現象發現。”顏寧表示，她也在關注這方面的技術推進，例如將電鏡與光鏡偶聯起來可能有所突破。

此前有媒體用“爆發”來形容顏寧今年的成績，但在談到可能的新技術手段，顏寧並不像剛爆發過，更像等待稱心兵器的將領，摩拳擦掌為下一個的“爆發”蓄勢。

記者 張佳星

（原標題 顏寧：搞科研就得“這山望着那山高”）