諾獎解讀| 免疫抑制獲獎，為什麼沒有陳列平？

文/ 記者 張佳星

10月1日，2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。美國科學家詹姆斯·艾利森（James P Allison）和日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。

CTLA-4和PD-1是防“自殘”的

相關資料顯示——

獲獎者之一的詹姆斯·艾利森為美國德克薩斯大學安德森癌症中心教授，他首次發現阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統的T細胞，去攻擊癌細胞，他還首次研發出了用於免疫腫瘤療法的CTLA-4抗體。

詹姆斯·艾利森

第二位獲獎者本庶佑為日本京都大學教授，他首次發現PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其後續研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子。

本庶佑

兩種蛋白的“剎車”機制

聽着有點迷糊？簡單説就是，他們分別發現了CTLA-4和PD-1。

這兩個字母差別很大的名詞究竟是什麼？為什麼會湊在一起頒獎？

“他們都是免疫檢查點。”生物學者楊光華説，將這個名詞拆分出“免疫”“檢查點”兩個詞來看，會更好理解。“免疫”説明存在於免疫反應系統中，“檢查點”可以理解為交警設立的“檢查點”，體內細胞會被免疫系統巡查，對上了“暗號”就認為是“自家人”，放行；對不上“暗號”，就識別為“壞蛋”，才會啓動機體免疫反應，T淋巴細胞對癌細胞發起“圍攻”，消滅它們。可以理解為，PD-1或CTLA-4只是機體進化出來防止淋巴細胞對機體內好細胞“自殘”的。

因此，很多免疫學專家將免疫的本質認定為是“自我”和“非我”的識別問題。

識別的“探頭”之一就是這些位於細胞膜上的免疫檢查點。此次諾獎獲得者詹姆斯·艾利森經過序列分析，在T細胞表面找到一種叫做CTLA-4的蛋白，而本庶佑正是在浩瀚的基因組中發現了在尋找啓動程序性死亡的基因的過程中，誤打誤撞發現PD-1基因在小鼠體內，起到了抑制免疫系統的作用。

在千萬年的進化中，T細胞和癌細胞“智鬥”頻繁。癌細胞比人類更早意識到“檢查點”的存在，進化出了“暗號”讓自己不被識別。

癌細胞上的暗號被稱為“配體”。例如，其中PD-1的配體是PDL-1，T細胞上的PD-1要來檢查癌細胞，癌細胞把PDL-1的小手伸出來，連連説“友軍友軍”，T細胞一驗證，就對它們睜一眼閉一眼了。

諾獎獲得者兩年前曾在上海領獎

資料顯示，2016年12月17日，第二屆“復旦科技創新論壇”暨第一屆“復旦-中植科學獎”頒獎典禮在上海舉行。美國免疫學家詹姆斯·艾利森以及日本免疫學家本庶佑因在人類腫瘤免疫治療方面做出的傑出貢獻獲頒首屆“復旦-中植科學獎”。每位獲獎者將獲得證書與獎盃，並共享300萬元人民幣獎金。

“復旦-中植科學獎”頒獎典禮

自2015年12月，美國前總統卡特宣佈黑色素瘤腦轉移由PD-1免疫檢查點抑制劑治癒後，免疫治療便被奉為抗癌“神器”。在2014年，PD-1抗體藥百時美施貴寶的“O”藥等獲美國FDA批准上市。在我國，多家企業2017年提出抗PD-1/PD-L1單抗品種（免疫治療藥物的一種）的上市申請。

2018年8月28日，中國大陸首個PD-1抑制劑正式開賣，非小細胞肺癌患者用上了期待已久的“O”藥。

但免疫治療藥物並不一定對所有患者有效。“人體的免疫系統非常複雜，影響因素多樣，接受同樣治療後的患者的療效差異也非常巨大。”北京大學腫瘤醫院副院長沈琳此前接受科技日報記者採訪時説。這意味着免疫治療後，超進展、假性進展、不良反應都可能發生。臨牀應用為科學家提出了“預判”免疫治療效果的要求。目前科學家的研究正是在尋找治療效果的預判依據，如生物標記物等。

接受化療的患兒 |?Bill Branson/National Cancer Institute

免疫抑制獲諾獎獨缺陳列平

“很難過咱們華人科學家的傑出代表陳列平教授沒有獲獎。”諾獎揭曉一個小時後，一位學者發着這樣的感慨。

相關資料顯示，免疫學者、現任福建醫科大學免疫治療研究所所長、耶魯癌症中心免疫學部主任陳列平，1999年在腫瘤細胞表面發現PD-1的配體（PD-L1），隨後發現利用抗體可關閉PD-1/PD-L1通路，將免疫檢測點抑制劑引導向臨牀試驗。

陳列平

藥明康德也在發表的諾獎解讀文章中指出：陳列平教授課題組在論文的摘要中富有前瞻性地寫道，“這些發現可能帶來基於T細胞的癌症免疫療法。”

“陳列平的貢獻是在腫瘤細胞和T細胞上。” 中美冠科生物技術（北京）有限公司毛冠平博士表示，他首先意識到這個發現能夠用來對付“癌症”。

淋巴T細胞電鏡掃描圖?|?NIAID/NIH

毛冠平説，雖然獲獎者本庶佑教授，與其他兩位教授合作找到了PD-1的兩個配體PD-L1與PD-L2，並闡明瞭PD-1參與的信號通路，但研究工作被視為一個T細胞激活過程相關信號通路的發現，並沒有把這個細胞通路和腫瘤治療聯繫起來，也未意識到此方面的臨牀應用價值。

“是本庶佑最早克隆了PD-1，但他當時不知道用它來進行免疫治療，”中國醫學科學院一位專家表示，本庶佑1992年克隆的PD-1，但他是在1999年陳列平克隆了PD-L1並嘗試在癌症免疫領域使用之後，才將其轉向應用的。是陳列平走出了應用的第一步。

“就像人類基因組測序一樣，一下子測出幾萬個基因，是不是這個計劃的領頭人應該獲得所有這些基因的相關諾獎呢？並不是。”有專家表示，找到的確很重要，但知道怎麼應用也很重要啊。所以有人説，本庶佑的確可以得諾獎，但有本庶佑就應該有陳列平。