基因療法似乎正在戰勝曾經無法治癒的疾病 - 彭博社

克里斯廷·辛普森和她的兒子奧馬里昂·喬丹，他的基因治療讓他能夠離開醫院隔離。

攝影師：塔瑪拉·雷諾茲為《彭博商業週刊》拍攝奧馬里昂·喬丹幾乎在生命的第一年裏都待在醫院隔離室裏。噩夢開始於最初看似尿布疹的情況，一串紅色的痕跡在他剛滿三個月時迅速蔓延到全身。各種藥膏和軟膏都無效，急診室醫生開出的濕疹洗髮水治療也失敗了。去年七月，在奧馬里昂的兒科醫生給他注射了三個月的疫苗後，男孩的頭皮開始流出綠色膿液，膿液乾硬並脱落，帶走了他稀疏的棕色捲髮。他的頭部不斷結痂、開裂和流血，母親克里斯廷·辛普森開始感到恐慌。“他的哭聲聽起來很可怕，”她回憶道。“我以為我會失去他。”

她連續兩個晚上帶兒子回急診室，卻每次都被醫生送回他們在印第安納州肯達爾維爾的公寓。“他們以為我是反疫苗的人，”她説。“他們看我的眼神就像我頭上戴着鋁箔帽。”然而，第二天，男孩的兒科醫生診斷出肺炎，並把他們送回醫院進行第三次檢查，這時他們得到了更多的關注。一系列測試揭示了一種罕見的遺傳疾病，稱為重度聯合免疫缺陷綜合症（SCID），更廣為人知的是“泡泡男孩”疾病，這使得每年40到100名美國新生兒極易感染，就像約翰·特拉沃爾塔在老電視電影中一樣。奧馬里昂被轉移到距離三小時車程的俄亥俄州醫院，隔離在一個配有特殊空氣過濾器的房間裏。

如果不治療，SCID會在大多數孩子兩歲之前致命。辛普森花了五個月等待她兒子的骨髓移植，這是唯一的常規治療，醫生告訴她這帶來了嚴重的風險。然後他們告訴她一個替代方案：一種實驗性的基因療法，可能會徹底治癒奧馬里昂。“這有點像一次信仰的飛躍，”她説，但她想，如果這不奏效，他們可以繼續祈禱移植。

奧馬里昂和他的母親在孟菲斯。攝影師：塔瑪拉·雷諾茲為《彭博商業週刊》拍攝這有效。在四月，奧馬里昂從孟菲斯的聖猶太兒童研究醫院出院，那裏的一組研究人員從他的骨髓中提取了幹細胞，用數萬億個工程病毒顆粒浸泡這些細胞，這些顆粒攜帶了SCID患者缺失的基因，然後將它們重新植入男孩體內，開始複製，修復他細胞中編碼的錯誤。辛普森説，細胞治療中的一種防腐劑讓他在接下來的幾天裏聞起來像奶油玉米，但他的免疫系統已經開始正常工作，白細胞計數像他研究中的其他九個孩子一樣上升。彭博商業週刊觀察到辛普森和奧馬里昂第一次走出他們的聖猶太住房設施去玩耍。在被稱為目標之家（Target House）內，他們在一個過濾的、隔離的公寓中度過了幾個月，那裏是為免疫系統受損的兒童準備的。“他現在就是一個健康的寶寶，”辛普森在這個由基督教流行歌手艾米·格蘭特贊助並掛滿她照片的音樂室裏説。“這絕對是一個奇蹟。”

這是基因療法令人期待的承諾，潛在的治癒數十種曾經無法治癒的疾病。美國食品和藥物管理局於5月24日首次批准了一種系統性基因療法，諾華公司針對脊髓性肌萎縮症的治療，並表示預計從2025年開始每年批准10到20種療法。目前正在進行超過800項試驗，針對包括罕見代謝疾病、鐮狀細胞貧血、血友病和帕金森病等疾病。隨着名單的增加，這些治療有潛力在各個層面上根本性地重塑醫療保健系統。

有兩個主要的警告。首先，大多數研究的時間沒有超過幾年，因此目前還無法知道這些療法是否會終生有效、是否對每個人的效果相同，或者是否會在幾十年後產生副作用。大約只有150名兒童接受了諾華的肌肉治療Zolgensma，至少有兩人去世，儘管該療法似乎並沒有被認為是罪魁禍首。

另一個問題是成本：這些治療預計每次費用將達到幾百萬美元。Zolgensma是美國批准的最昂貴藥物，單次輸注的價格為210萬美元。

全球批准的基因療法臨牀試驗數量

數據來源：基因醫學雜誌

“治癒正在到來，”基因療法先驅、芝加哥安與羅伯特·H·盧裏兒童醫院血液學部門負責人亞歷克西斯·湯普森説，“但仍然有很多考慮因素。”安全性、有效性、公平性和長期隨訪護理位居她的關注列表之首。“即使有人接受了基因療法並治癒了疾病，我們也需要確保他們能夠獲得一個可以讓我們在可預見的10到15年內跟蹤他們的醫療保健系統，”她説。還有關於投資回報的更陰暗的擔憂，這往往伴隨着昂貴的研發項目。“雖然這個提議對患者和社會具有巨大的價值，但對於尋求持續現金流的基因組醫學開發者來説，這可能代表着一個挑戰，”高盛分析師薩爾維恩·裏希特在去年給客户的一份名為“治癒患者是否是可持續的商業模式？”的報告中寫道。

每個人大約有20,000個基因，分別來自母親和父親各一半，這些基因製造蛋白質以分解食物、維持細胞健康、提供能量、向大腦傳遞信號等等。單個基因的缺陷可能導致約7,000種潛在的毀滅性或危及生命的疾病。自1980年代以來，病毒被認為提供瞭解決方案，當時麻省理工學院的一位研究人員首次修改了一種病毒，以將健康基因傳遞到人類細胞中。1990年，美國國立衞生研究院使用這種治療方法拯救了4歲的阿莎恩提·德西爾瓦，她本來會在幾年內因免疫疾病而死。

一些早期的災難暫時阻礙了基因療法的進展。1999年，對一種治療的強烈免疫反應導致一名來自亞利桑那州的18歲青年死亡，他的眼睛變黃，體温飆升至104華氏度以上。2002年，在法國，研究人員在10名“泡泡男孩”中有一人發展為白血病後放棄了SCID試驗；最終，其中四人都出現了這種情況。儘管如此，科學研究仍在繼續，隨着研究人員創造出更好的技術，他們開始取得顯著成果。2007年，患有遺傳性失明的患者視力有所改善。2012年，只有幾周生命的血癌患者在其免疫系統被重新編程以攻擊惡性細胞後進入緩解期。血友病患者開始產生凝血蛋白。過去五年是革命性的，費城兒童醫院的血液學家林賽·喬治説，她領導着基因療法的試驗。“這是一個變革的時代，”她説。“這不僅僅是希望和一時的衝動。它得到了數據的支持，而且是顯著的。”

像聖猶達這樣的製造設施可以花費數月時間來培養、純化和測試基因療法。來源：聖猶達喬治警告説，識別稀有副作用是困難的，因為大多數研究使用的樣本量都很小。問題的一部分在於療法本身的供應，這需要在像聖猶達這樣的製造設施中花費數月時間進行培養、純化和測試。在孟菲斯，200個1毫升的主細胞系小瓶用於針對SCID，放置在一個直徑4英尺的液氮不鏽鋼罐中，温度保持在-256華氏度。在解凍其中一個管子後，穿着消毒衣物的技術人員在封閉的櫃子中餵養和培養細胞數週，將治療從小瓶轉移到燒瓶，再到堆疊的托盤，隨着細胞的生長。最終，經過數月測試以確保其效力和安全性的數萬億顆粒，可以提煉成治療多達600名患有最嚴重形式SCID的嬰兒的療法。

聖猶達花費數百萬美元開發細胞庫，以便在一週多一點的時間內治療新患者，每例費用為數萬美元。對於經驗較少的設施，每種治療的製造過程可能花費50萬美元或更多。

研究人員和醫生希望治癒影響最多人的疾病，行業也專注於開發這些治療以進行銷售。諾華公司表示，Zolgensma的劑量價值超過公司收取的210萬美元的兩倍。Spark Therapeutics Inc.將其針對遺傳性失明的治療Luxturna的價格定為每隻眼睛425,000美元。“我們真的試圖專注於視力對年輕兒童或成人的價值，”Spark首席執行官傑夫·馬拉佐説，“以及我們需要收取的費用，以便能夠進行再投資。”

對於一些患者來説，基因療法將比當前的終身治療更便宜。以蒂姆·沙利文為例，他是一名63歲的計算機程序員，出生時就患有血友病。沙利文最早的記憶是躺在醫院的病牀上，仰望着一瓶血液，緩慢地將必需的凝血蛋白滴入他的靜脈。儘管醫學進步最終使從捐贈血液中提取蛋白質變得更容易，但這樣的治療使沙利文感染了HIV和丙型肝炎，這些疾病奪去了他兩個年幼兄弟的生命，他們也是血友病患者。他幾乎每天都忍受着因輕微碰撞和淤傷而帶來的疼痛，以及因關節虛弱而引起的炎症。“這就是我的生活，”他説。“疼痛是我永恆的伴侶。”

自出生以來，沙利文的治療費用已花費數百萬美元。他估計，他使用的輝瑞公司的藥物BeneFix和來自賽諾菲的更長效版本Alprolix，平均每年的費用約為30萬美元。在他進行膝關節置換手術的那一年，由於需要更高劑量的藥物，賬單飆升至超過100萬美元。

然後，一年前，沙利文參加了由Spark和輝瑞開發的基因療法的臨牀試驗，他的大部分症狀消失了，日常藥物費用也隨之消失。“這改變了我的生活，”他説。“我已經一年沒有在手臂上扎針了。”

聖猶達的一名工作人員將細胞工廠放回架子上。來源：聖猶達沙利文和奧馬里昂一樣，不需要為他的實驗性治療付費。非營利組織臨牀與經濟評估研究所的創始人兼主席史蒂文·皮爾森表示，一旦數十種即將上市的基因療法獲得批准，它們可能對大多數美國人，包括那些有保險的人來説都不可用。“僱主會覺得他們無法承擔，尤其是小型僱主，”他説。“這就像一列貨運列車撞上了一堵磚牆。”

在像英國這樣的集中醫療覆蓋國家，製藥公司只有在政府同意承擔費用的情況下才會銷售他們的產品。在美國，製藥公司有時會介入幫助陷入困境的患者，免費或以降低價格提供藥物，但尚不清楚這是否適用於所有基因療法。“隨着我們開始接觸到更多人羣的疾病，比如血友病和β地中海貧血，獲得護理的機會將成為一個問題，”哈佛醫學院教授喬納森·霍加特説。

包括諾華、Spark和藍鳥生物公司在內的基因療法開發者正在開始推銷新穎且有爭議的支付計劃。這些計劃包括允許保險公司分期支付治療費用的年金模型。到目前為止，這些計劃尚未被醫療保險或醫療補助廣泛覆蓋；開發者必須與保險公司單獨談判。“在美國，支付系統的設置方式是按治療事件付費，而我們恰好提供的是一次性治療，”Spark的馬拉佐説。“最終，我認為我們應該在有效的情況下，分期獲得較小的支付。我們應該對這些產品負責。”

批評者認為，長期支付計劃同樣可能導致價格上漲和濫用。“如果我們把每一種治療都變成家庭抵押貸款，我們所做的只是把問題推遲，”皮爾森説。“價格會太高，因為他們會認為我們可以稍後支付。”

對於那些患有這些罕見疾病的患者來説，其中許多通常是致命的，可能沒有時間解決所有的供需問題。一些學者願意按需製造基因療法，但這意味着患者需要自己籌集資金。安伯·弗裏德，科羅拉多州的一位前股票分析師，正在努力籌集100萬美元，以覆蓋她2歲兒子麥克斯韋爾的治療開發費用，他患有一種罕見的新發現的遺傳疾病。她還差60萬美元，而他在最嚴重的症狀出現之前，可能只有一到兩年的時間，嚴重的癲癇發作可能會造成永久性損傷。“他的生日是如此苦樂參半，”弗裏德説。“時間對他不利。”

製藥行業似乎對基因療法的市場問題充滿信心，認為這些問題會自行解決。像羅氏控股公司和百時美施貴寶公司這樣的公司正在支付數十億或數百億美元收購有前景的公司。諾華也通過以87億美元收購一家當時沒有市場產品的小型初創公司獲得了Zolgensma的使用權。

儘管如此，人們對少數患者的小型研究寄予厚望。薩瑞普塔治療公司在僅對四名男孩進行試驗後，全力投入對杜氏肌營養不良症的治療。“在接下來的24個月裏，我們將花費數億資金來支持這一點，”首席執行官道格·英格拉姆説。“在未來兩年內，我們必須建立的生產能力將超過目前全球所有基因療法生產的總和。”

英格拉姆表示，考慮到美國有400名男孩和全球有3,000名男孩每年因這種疾病而死，這是一種道德責任。儘管這項研究尚未發表，但他説前四名患者的初步發現是前所未有的，在每個時間點和每項測試中都有改善。“所有的指標都讓人相信這些孩子已經發生了變化，”他説。

在印第安納州的家中，她與奧馬里昂的父親及其家人一起生活，辛普森仍然採取許多與奧馬里昂患有SCID時相同的預防措施，包括每天擦拭他的所有玩具以防止細菌。“我仍然非常偏執，”她説。“我會非常過度保護。”但她意識到他們與幾個月前相比已經走了多遠，那時他還被困在隔離艙裏，第一次蹣跚學步。“他開始發展得非常快，因為他可以在地上爬到任何地方，玩任何東西，”她説。

他最喜歡的活動是在他們家附近的公園追球。他一次又一次地儘可能遠地扔球，然後快速爬去追球，而不必擔心草地或泥土中的細菌。