大型製藥公司押注於人體垃圾處理系統以戰勝癌症 - 彭博社

克雷格·克魯斯開創了蛋白質降解藥物技術。

攝影師：喬治·以太瑞奇在最基本的層面上，許多致命疾病是由錯誤的蛋白質巢造成的。大多數藥物通過附着在這些蛋白質上並暫時關閉它們來發揮作用。在1990年代，耶魯大學科學家克雷格·克魯斯和一位同事有了一個激進的想法：如果一種藥物可以通過將壞蛋白質作為身體自身分子垃圾處理機器的目標來摧毀它呢？

多年來，這個想法一直停留在實驗室的好奇心中。生物技術投資者最初不會支持基於這一概念的公司，而克魯斯和其他幾位學者則努力證明這可以成為製造藥物的實用方法。本世紀初，當科學家們開始發現一些最成功的藥物實際上是通過搭便車這些人類垃圾收集器來發揮作用時，這一領域得到了巨大的推動。現在，它已成為製造藥丸的最熱門新技術之一。克魯斯和他創辦的生物技術公司Arvinas Inc.正在與世界上最大的製藥和生物技術公司——諾華、安進和吉利德科學公司——競賽，將蛋白質降解化合物轉化為藥物。“通過劫持細胞內部的自然質量控制機制，我們實際上是在讓問題蛋白質消失，”克魯斯説。

彭博商業週刊投資者熱衷於印度，置之不理阿達尼做空者的攻擊總統選舉並沒有阻止國際學生來美國退伍軍人幫助填補美國電動車和電池工廠的工人短缺偉大的30億歐元集裝箱盜竊案新藥物，被稱為蛋白質降解劑，可能是幾十年來藥物製造技術最重要的進展之一。與專門的基因療法不同，基於蛋白質降解劑的治療可以以藥丸形式大規模生產。它可能有多種應用，從消滅耐藥腫瘤到清除帕金森病或阿爾茨海默病患者大腦中的致病蛋白聚集物。“沒有其他技術有潛力產生如此廣泛的影響，”Kymera Therapeutics的創始人兼總裁Nello Mainolfi説，該生物技術公司在5月獲得了來自Vertex Pharmaceuticals Inc.的7000萬美元資金，以利用蛋白質降解劑解決未披露的特殊疾病。

團隊多年來一直在努力吸引投資者。攝影師：George Etheredge/Bloomberg對藥物科學家來説，也許最有趣的是，降解劑可以幫助研究人員針對現在被認為“無法藥物化”的數千種蛋白質，包括與常見癌症相關的幾種。“這組技術正在迅速發展，”藥物巨頭安進公司的首席執行官Robert Bradway説。“這將使我們能夠重新構思可藥物化基因組。”在5月，安進花費1.67億美元收購丹麥生物技術公司Nuevolution AB，以獲取其篩選技術，幫助其尋找蛋白質降解劑。

首批靶向降解劑藥物剛剛開始進行人體試驗，因此科學家們需要幾年的時間才能瞭解它們在人體中的效果，而潛在的副作用仍然在很大程度上未知。至少有三種基於降解劑技術的癌症治療方法已進入人體測試，包括兩種Arvinas藥物，預計在未來一年左右會有更多藥物出現。6月，德國的Bayer AG與Arvinas簽署了一項價值超過1.1億美元的協議，以開發用於治療疾病的蛋白質降解劑，以及包括雜草和昆蟲控制在內的農業應用。由Kymera生產的第一種藥物，能夠分解與某些淋巴瘤相關的蛋白質，可能將在明年開始人體試驗。

人體的廢物處理系統將舊的、不需要的或受損的蛋白質分解成可以回收再利用的新蛋白質的部分。一組酶識別不需要的蛋白質，並附上分子標籤，標記它們以便銷燬。細胞內的圓柱形結構稱為蛋白酶體，然後會切割不需要的蛋白質。 當這一過程出現問題，關鍵蛋白質的回收率過高或過低時，某些致命疾病可能會發展，例如囊性纖維化、宮頸癌或腎癌。阻止回收過程中的蛋白酶體的藥物，包括武田藥品公司的Velcade，已經可以用於治療多發性骨髓瘤，其快速生長的細胞對廢物蛋白質的積累非常敏感。科學家們最近才表明，製造相反作用的藥物是可行的——使用蛋白質降解劑加速致病蛋白質的破壞。

當克魯斯在1990年代末首次開始追求這一概念時，他正在研究一種實驗性癌症藥物的機制，該藥物最終被發現能夠阻止細胞的垃圾處理系統。在華盛頓州布萊恩的一次會議上，他遇到了雷蒙德·德沙伊斯，後者在加州理工學院研究同一系統。在喝啤酒時，他們想出了開發藥物以激活這一過程以去除不需要的蛋白質的想法。

這個想法是設計一個類似於Tinkertoy的分子，一端粘附在問題蛋白質上。另一端將附着在身體的垃圾處理酶之一上。這將標記該蛋白質以便於銷燬。但科學家們對如何用小化學物質附着於標記蛋白質以便銷燬的酶知之甚少。克魯斯的同事們對這個想法的實際應用持懷疑態度。克魯斯花了多年時間來改進這項技術。2013年，他創立了Arvinas，該公司距離他在耶魯的實驗室不到一英里。

耶魯實驗室正在醖釀一些事情。攝影師：喬治·埃瑟裏奇/彭博社到那時，行業中的其他人已經解開了一些世界上最強大的藥物，並發現降解蛋白質在其成功中發揮了作用。2010年，日本研究人員顯示，沙利度胺——一種用於治療麻風併發症和多發性骨髓瘤癌症的藥物——與一個關鍵蛋白質結合，該蛋白質參與降解和肢體發育，這有助於解釋它如何導致出生缺陷。然後，在2014年，其他科學家顯示，多發性骨髓瘤藥物 Revlimid，作為沙利度胺的繼任者，已成為Celgene Corp.的暢銷藥物，誘導了多發性骨髓瘤細胞顯然用於生長的蛋白質的降解。“那時這個領域進入了快速發展期，”德沙伊斯説，他現在是安進公司的全球研究高級副總裁。

另一個轉折點出現在2015年，當時來自多個獨立團隊的研究人員，包括Crews實驗室和波士頓Dana-Farber癌症研究所的科學家，展示了可以潛在包裝成藥丸的小化學物質能夠將已知的致癌蛋白質連接到身體的處理系統進行分解。

諾華公司現在有60到100名科學家在任何時候都在研究降解劑，詹姆斯·布拉德納説，他曾在Dana-Farber團隊工作，自2016年以來一直擔任諾華研究部門的負責人。到目前為止，他們已經能夠在實驗室中降解超過50種蛋白質，導致六種藥物進入早期測試。其中第一種針對未公開的癌症靶點，剛剛開始人類試驗，布拉德納説。

在紐黑文，Arvinas採取了更為保守的方法。它首先致力於改善現有類別的商業藥物，然後再轉向未嘗試或難以打擊的靶點。其主要藥物正在對已經停止對現有激素治療產生反應的晚期前列腺癌患者進行測試。第一批安全性結果預計將在今年晚些時候公佈。

十年後，三分之一的新藥批准可能是降解劑，納撒尼爾·格雷説，他是Dana-Farber研究降解劑的化學生物學家，同時也是生物技術公司C4 Therapeutics的聯合創始人和科學顧問。該公司與Biogen Inc.達成協議，追求針對腦部疾病的降解劑。格雷説：“實際上沒有任何疾病無法受到這項技術的影響。”