美國人先動手 全中國都受益——pd1抗癌藥價格戰的第一回合_風聞

序

3月21日，生物醫藥網站《評估》(Evaluate)刊文《中國的價格卡位戰藍圖》，文章稱：

中國有個藍圖，自去年6月以來，四種此類（PD-1）藥物的製藥商的市場份額已經開始萎縮，相互削弱。當然，（中美）這兩個國家的市場動態迥異，（受中國藥價影響）美國的價格戰即將來臨。

抗PD-（L）1類藥物是抗癌藥界的新星。特效新藥往往價格昂貴，因為製藥公司要儘快收回研發成本。但過去幾個月，中國市場上的抗PD-（L）1類藥物售價一路暴跌，相對其它國家幾乎賣出白菜價。這就是《評估》聲稱的“價格戰”。

價格戰中，先動手的是美國企業。

1**“總統藥”**

1978年12月15日，美國第39屆總統卡特未經徵詢國會，通過電視直播宣佈：美國將於1979年1月1日與中華人民共和國建交。卡特這一講話直接改寫了冷戰歷史的後半程走向，開啓了中美關係的新紀元。

卡特宣佈與中國建交

1979年1月《中美建交公報》正式生效後，中國領導人訪美

2015年8月20日，時年91歲的卡特在記者會上宣佈，他已經被確診為黑色素瘤晚期（4期），並通過手術摘除了肝臟部位的轉移病灶。不幸的是，此時癌症已經擴散到他大腦4個部位，卡特的生命進入倒計時。他決定全力配合醫生嘗試新治療方案，包括靶向放療，以及美國食藥監局（FDA）2014年9月剛剛批准上市的首個腫瘤免疫抗PD-1藥物。卡特坦然地説：

“我已經準備好面對接下來的一切，將命運交給上帝。”

2015年8月20日，卡特在亞特蘭大的卡特中心記者招待會

按以往病例統計，黑色素瘤患者一旦出現腦轉移，平均生存期只有2個月。12月6日，在被確診腦轉移4個月後，卡特突然宣佈，經核磁共振掃描確認，自己腦中4個黑色素瘤轉移灶已經全部消失，而且治療中沒有疼痛與不適：

“我腦部的癌細胞已經消失不見了！”

醫學界曾估計，卡特的壽命若能延續2年，就已經算很了不起的成就。現在3年半過去了，卡特依然健在，是目前年紀最大的前美國總統。卡特用來戰勝命運的藥物，是默沙東公司（Merck Sharp & Dohme）的可瑞達（Keytruda）。有了總統代言，抗PD-1類藥物成為全球製藥研發的焦點。截止目前，FDA已批准6種抗PD-（L）1藥物上市。

與傳統抗癌藥物相比，抗PD-（L）1藥物有何不同之處？

過去兩個世紀中，人類對抗癌症的手段，從手術發展到放射性療法、化學療法。1992年，日本免疫學家本庶佑首次發現T細胞抑制受體PD-1（Programmed cell death protein 1，程序性死亡因子-1），並於2013年開創了癌症免疫療法，名列《科學》2013年十大科學突破之首。2018年，本庶佑與發現另一種T細胞抑制受體CTLA-4的美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James P．Allison）一同榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。

打個粗糙的比方：如果T細胞是警察，癌細胞是罪犯，PD-1大概相當於核查身份證的讀卡器，PD-L1就是罪犯偽造的“良民”身份證。PD-L1會下調T細胞的免疫應答，讓“警察”在“查無實據”的情況下無法“執法”。

T細胞PD-1受體與癌細胞PD-L1配體結合示意

因此，只要能夠阻礙PD-1與PD-L1結合的過程，人類就可以依靠自身免疫系統來抑制和殺傷癌細胞，這也是目前癌症治療領域中最具前景的方向之一。抗PD-（L）1藥物的思路，就是分別從兩端來阻斷結合。

值得一提的是，第一個證明PD-L1與PD-1結合後有抑制免疫作用的研究者，是福建醫科大學免疫治療研究所所長，耶魯大學癌症中心免疫部主任，美籍華裔免疫學家陳列平。面對錯失諾貝爾獎的遺憾，陳列平感慨道：

“我們中國人不擅於講故事、將其變成簡單的概念讓大家接受，沒有簡練地表達自己，這個可能是我們最大的缺陷。”

2****切分市場

目前，世界抗PD-1類藥物的市場主要由兩大製藥巨頭控制：百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）與默沙東（Merck Sharp & Dohme）。兩巨頭的招牌產品，分別是Opdivo（簡稱O藥）與Keytruda（簡稱K藥）。由於抗PD-（L）1類藥物作用機制是利用人體免疫系統抗癌，因此往往對多種癌症有效。藥物市場重疊的結果就是激烈競爭。在美國市場，競爭勝負主要在於誰先拿到更多的臨牀適應症許可。

卡特總統在2015年底現身説法，替新技術做了全球宣傳，美國抗PD-1藥市場出現爆發性增長，各巨頭紛紛入場。默沙東K藥率先在美國上市，拿到黑色素瘤臨牀治療許可。百時美施貴寶O藥則搶佔了非小細胞肺癌二線治療適應症，但由於一線治療適應症試驗意外失敗，再次被K藥反超。

2017年1月，百時美施貴寶打贏專利戰，從默沙東手裏拿到6.25億美元與6.5%的銷售提成。達成和解協議後，百時美施貴寶與默沙東共享天下市場，同時不斷拓寬O藥與K藥的臨牀適應症。後來者羅氏公司則發明了Tecen-triq（簡稱T藥），成為FDA批准上市的首款抗PD-L1藥物。

2016年O藥銷售額高達37.74億美元，K藥為14.02億，T藥為1.57億。到2017年，銷售額分別激增至49.5億、38.1億和5億。先行藥企面對的，是全球藍海市場。僅中國大陸一地，每年新增癌症患者約429萬，其中就有203萬人適用抗PD-1類藥物。即便考慮市場滲透率折減，也有超過460億人民幣的年消費力。

2018年，兩巨頭開始進軍中國大陸。6月15日，O藥率先獲得中國藥監局批准，成為中國大陸上市的首個抗PD-1類藥物。緊接着，7月25日，K藥也獲批上市。

一般來説，國際藥企的新藥在大陸上市，價格普遍高於歐美。但這次不論O藥還是K藥，均大幅打折促銷，把新藥賣出了“地板價”。2018年8月28日，O藥率先公佈大陸市場價為每100毫克9260元（按體重計算用量，3mg/kg），而美國售價約合17969元，香港特區約合15618元；9月18日，K藥公佈大陸市場價為每100毫克17918元（2mg/kg），美國為33000元，香港特區為26200元。

不僅如此，O藥與K藥對大陸市場還有額外的贈藥福利。O藥通過聯手中國癌症基金會，對低收入患者採取買6贈7特惠；K藥通過聯手中國初級衞生保健基金會，對低收入患者採取買3贈3特惠，對低保患者免費24個月。O藥、K藥的大陸市場價已經是全球最低，而低收入羣體更是相當於享受半價。

這顯然不是藥企照顧窮國，因為印度售價是向香港特區看齊的。

難道跨國藥企偏愛中國大陸？

對於經歷過美團與大眾點評、滴滴與Uber等數次燒錢大戰的中國人來説，壓價搶市場並不陌生。但兩大巨頭早已有瓜分市場的默契，從用量計算，O藥與K藥的大陸用藥成本也彼此接近。這場燒錢大戰到底是圖什麼？

因為國產抗PD-（L）1類藥物馬上要批量上市了。

目前中國大陸研發抗PD-（L）1類藥物的企業有100多家。進度最快的4家是君實、信達、恆瑞與百濟神州。其中，君實的拓益率先於2018年12月17日獲批上市。同月27日信達生物的達伯舒也獲批，成為第二款國產抗PD-1藥物。2019年1月11日，君實宣佈拓益售價為每100毫克3000元（3mg/kg），年治療費用僅相當於O藥、K藥的3成。而且君實還通過聯手北京白求恩公益基金會，推出了與O藥、K藥相似的贈藥計劃。信達也聲稱將推出“3+2”積分項目。

國內上市流程中領先的幾款抗PD-1類藥物

按患者體重60kg計算，使用O藥、K藥、拓益一年的花銷分別為48萬、61萬、18.7萬。如果按贈藥計劃折算，分別為22.2萬、30.5萬、9.4萬。

每年不到十萬人民幣，君實的定價直接打爆了市場預期，成了跨國藥企兩巨頭的噩夢。

做噩夢的企業絕不只是美國公司。信達生物公司一度宣稱將於3月底上市達伯舒，結果在君實價格壓力下，遲遲未公佈市價。

早在兩年前，信達生物董事長俞德超面對央視《經濟半小時》節目組的採訪，曾豪言道：

“我們的重點是生產中國老百姓用得起的高端生物藥，現在因為具體的藥還沒有出來，不好説多少費用，但是初步的規劃是患者一年的費用不應該超過十萬。”

直到君實將拓益賣到了全國，信達生物才以“內幕消息”的方式，通過媒體轉述達伯舒的擬定價：每100毫克7838元。就算加上贈藥計劃折減，年治療費用仍在16.7萬左右，俞德超當年的豪言恐難兑現。如果領跑上市的君實，是參考了當年央視節目定價“十萬減”，不知道俞老闆心中是否感到酸楚。

而在去年，另一家藥企百濟神州的總裁吳曉濱，面對即將打響的價格戰，更直接地表達了自己的情緒：

“在PD-1上，只打價格戰永遠沒有出息。定價問題不能單純比較數字。”

百濟神州曾在2017年與美國新基製藥公司達成戰略合作，承擔新基多款藥物在華銷售職能，吳曉濱當然厭惡價格戰。但很快吳老闆就沒得選了：2019年1月3日，百時美施貴寶宣佈以現金加股票的形式，作價740億美元收購新基製藥，百濟神州股價應聲跳水。

一年前，百時美施貴寶與默沙東恣意巡航於全球市場藍海。在它們眼中，自己起碼搶跑了幾年。就算中國藥企批量湧現，只要忍痛半價推銷，就足以橫掃。

一年後，君實生物進入市場，瞬間將藍海染成紅海。

作為對比，在隔海相望的日本，跨國藥企產品上市流程跑得比FDA還快。2014年7月，O藥率先在日本上市，成為全球首例上市的抗PD-1藥物。時至今日，日本一直維持着亞洲最貴的O藥售價。

中國市場也曾是帝國主義瓜分的目標。但這一次，中國人在生物製藥領域有了正面對抗的資本，不用依靠山寨。但這筆資本的積累相當不易。

3****跟進不易

2018年，電影《我不是藥神》熱映，專利藥與仿製藥的鉅額價差成為焦點話題。抗癌藥格列衞一盒售價2萬多人民幣，而印度仿製藥伊馬替尼一盒才200。今天抗PD-1類藥物的價格戰，很容易讓人聯想起電影劇情，是不是中國只是像印度那樣作了山寨藥？

完全不一樣。

抗體藥與靶向藥在生產流程上完全不同。靶向藥格列衞分子量589.7，是通過流水線合成生產的化學藥。而抗體藥O藥、K藥的分子量都超過了14萬，是通過生物工程生產的蛋白質生物藥。

對於小分子量的化學藥而言，主要成本在於如何從數千萬種化合物中，不斷實驗試錯，找到適合臨牀對症的一種。這個過程往往需要投入幾十億，花費十數年。但只要找到明確的分子式，山寨藥廠可以直接以流水線的方式生產。所以印度能把山寨格列衞賣到200元一盒。

但是抗PD-1類生物藥是大分子蛋白質，需要從動物實驗中挑選出合成效率最高的細胞，通過基因工程技術改造優化，再大規模細胞培養、發酵生產、純化。不同生物製藥企業的核心競爭力，就是自行研發的，能高效合成藥物的細胞系。如果打算山寨別家的抗體藥，除非直接拿到現成的生產線，不然所有流程一樣不能少。就算有現成的生產線，生物製藥的成本也遠高於有機合成。如果説山寨化學藥是複製粘貼電影，山寨生物藥至少相當於是翻拍，而且還得請同樣水平的明星。

企業的生產成本是商業機密，但這不妨礙我們用其它相似藥物的市場狀況做對比。赫賽汀（Herceptin，曲妥珠單抗）是羅氏公司研發的乳腺癌抗體藥，分子量超過14.5萬。以往每支赫賽汀售價2.45萬，2017年7月經中國政府與羅氏公司醫保談判，赫賽汀被納入醫保清單，但要求羅氏公司降價到每支7600元。結果從2018年3月起，赫賽汀在中國市場出現大量斷貨。羅氏相關負責人解釋説大幅降價後中國市場需求激增，備貨不足。

2018年赫賽汀斷貨

赫賽汀是一款1998年就上市的藥品，供應全球市場的羅氏公司不至於應付不了中國的乳腺癌患者需求，何況從納入醫保到斷貨中間有半年的緩衝時間。羅氏公司的搪塞多半是因為醫保價利潤太薄，不願調貨到大陸。

繼續看印度的情況。印度政府當年為了廉價生產格列衞，在專利未到期的前提下對諾華公司採取“專利強制許可”手段，強行買來專利進行仿製，於是有了印度廉價“神藥”伊馬替尼。但印度政府對赫賽汀的態度則完全不同，直接讓羅氏公司建廠生產，售價才壓到每支約合人民幣5750元，這大概反映了生產成本的極限。

回過頭看拓益的價格，大概可以理解君實的定價分量。君實自己的財報賬面絕對算不上好看：

君實生物近五年業績情況

君實還有一系列在研項目，但主要精力還是用於研發拓益。目前君實在蘇州吳江的生產基地只能年產3000升，應付1.5~1.8萬患者。上海臨港生產基地能年產2.4萬升，但要等到2020年才能投產。研發赤字連年擴大，加上薄利銷售打價格戰，君實這兩年很難指望銷售回款來緩解壓力。

但君實不得不以“白菜價”搶市場。前面提到過，抗PD-1類藥物大都有廣譜應用空間，未來競爭會日趨激烈。考慮到後續還有幾十款國產抗PD-1藥物等着排隊上市，君實的優勢只能領先數月而已。就算君實不打出“白菜價”，隨着其它國產藥上市，價格戰打到“白菜價”也是早晚的事。藥品定價不是炒股，浮動沒那麼自由。與其被後來者趕超，不如一步到位打到底線——這就是君實定價背後的邏輯。好在投資市場對君實足夠認同，依靠連續7次融資，君實拿到14.6億，才能在“白菜價”下繼續前進。

君實的老闆熊俊是基金經理出身，深知在這場與跨國藥企的賽跑中，搶市場比什麼都重要。不論是在港股上市，還是擊穿價格底線，君實不放過每個把影響力做大的機會。在臨牀KOL（關鍵意見領袖）方面，君實直接找到了國內黑色素瘤權威，北大臨牀腫瘤學院的郭軍代言：

2月26日，郭軍在北京為“拓益”開出首張處方，全國51座城市開始銷售

君實能夠一路快跑，政府支持也是重要的條件。當今全球在研生物藥超過2200種，其中1700餘種進入臨牀試驗階段。而全球有4362家生物技術公司，76%集中於歐美。歐美生物技術公司銷售額佔據了全球93%，亞太地區生物技術公司的市場份額只有3%。

由於錯過了20世紀90年代全球藥物研發高峯期，今天中國製藥產業8000億產值，絕大部分都是在生產仿製藥，缺乏核心競爭力。這一波生物製藥研發高峯期已經到來，中國正在努力避免掉隊。2018年2月28日，由科技部牽頭，發改委、財政部共16部委組成的《國家生物技術發展戰略綱要》編制領導小組第一次會議召開。科技部長明確要求《綱要》編制要“凸顯國家戰略意志，中長期佈局，超前部署謀劃，引領跨越發展”。

在國家戰略方向指導下，藥品評審中心明確表示“儘量縮短”國產PD-1藥物的審評時間。君實就是在這樣的環境下，迅速拿出拓益迎戰兩巨頭。就算沒有君實，其它中國藥企頂上也是早晚的事。既然中國具備了生物製藥競爭力，美國企業進入中國市場就免不了價格戰。

在這場國際資本阻擊戰中，君實已經支付了代價，守住了陣地。但在海對岸的日本，情況大不一樣。

O藥的研發者不僅僅有百時美施貴寶，還有日本小野製藥。前面提到，O藥率先在日本上市，而這正是小野製藥推動的結果。小野製藥在2014年為日本人制定的O藥價格，是每100毫克6700美元——美國售價才2600美元，日本售價超過美國2.5倍。2017年以後，面對日本國內的民眾抗議與政府壓力，小野製藥才兩度下調O藥價格至每100毫克2500美元左右，仍然是亞洲最貴。這大概是日本企業和美國企業無言的默契吧。

結語. 將戰火燒到美國？

既然中國企業在價格戰上擊穿了美國人的底線，把價格戰打到美國行不行？

很難。

FDA在藥品適應症的每一次擴編上，都要重新走一遍全部審核流程，週期本就漫長。而正如藥監局會有意優先審批國產抗癌藥，已經牢牢把持國際市場的跨國藥企巨頭，也必然會動自己主場的公關資源。就算以君實為首的中國藥企迅速擴張產能，進入美國市場仍然阻隔重重。

不過還有別的辦法。過去幾十年，鑑於古巴高性價比的醫療體系，每年都有數萬名美國人頂着制裁去古巴 “醫療旅遊”。如果中國的廉價治癌藥物產能足夠高，我們也不妨歡迎美國人來中國看景吃藥。