基因檢測的這種缺陷，也許會扼殺它的未來_風聞

“細胞每一次自我分裂並複製DNA，都可能導致基因突變。”

在醫藥領域，遺傳學的引入有助於提升精度、完善診斷，以及推行因人施治，但它並不適合所有人。本文作者卡麗·阿諾德（Carrie Arnold）採訪了這樣一羣特殊的家庭，對他們而言，基因測試帶給他們的，只有未解的謎團。

57歲的安瑪麗·奇卡雷拉（AnneMarie

Ciccarella）自認為很瞭解乳腺癌。她的母親1987年被診斷為乳腺癌，家裏幾個親戚也都患有這種疾病。因此，當醫生在她的一側乳房內發現可疑腫塊時（後來證明是惡性腫瘤），她立刻作了一項檢測，在自己的兩個BRCA基因中尋找變異。在乳腺癌高發的家庭中，大約20%都是這兩個基因出了問題。

奇卡雷拉以為結果會是陽性，其實不然。他們只找到一個VUS，中文全名叫“重要性未知或不確定的基因變異”——它同時存在於奇卡雷拉的BRCA1和BRCA2基因中。不同於已知的致病突變或良性突變，我們對VUS知之甚少，並不清楚它們能否致病。

“我原以為，你要麼有基因突變，要麼沒有。既然我家裏有那麼多癌症病人，我應該也會攜帶突變。我沒想到竟還有第三個類別，而且數量那麼龐大。”她説，“我什麼信息都沒得到，只換來一個巨大的問號，真是浪費了我的鮮血。”

到目前為止，美國已有數千人接受過BRCA基因檢測，以瞭解自己對乳腺、卵巢、前列腺等癌症的遺傳易感性。其中，約有5%的人得知，自己攜帶了VUS突變。對於其他基因檢測，比例可能更高：在一項研究中，近20%的檢測得出了存在VUS突變的結果。

“這是很大的不確定性。”哥倫比亞大學的生物倫理學家羅伯特·克利茲曼（Robert

Klitzman）説，“基因檢測不像懷孕檢測那麼簡單：你要麼懷孕了，要麼沒懷孕。基因檢測更像是天氣預報。”大多數人都沒有這方面的心理準備，不知如何解讀VUS的概率、如何面對它的不確定性。

科學家調查了一羣接受過BRCA基因檢測的女性。這個羣體被分為兩類，一類是檢測結果明確的——不論是致病還是良性，一類是檢測結果不確定或未提供有用信息的。他們發現，在拿到結果一年後，後者感受到的壓力和焦慮明顯超過前者。一項隨訪研究顯示，個體從檢測結果中解讀出來的風險越高，其對不確定性的容忍度就越低，也越容易受到嚴重的長期困擾。

在測序結果出爐之前，奇卡雷拉就基於家族病史，接受了雙乳切除手術。對她自己而言，她將來會不會患上乳腺癌，這個問題已經有解，而且是最壞的解。但她還想知道，自己的兒女有沒有遺傳到癌症風險。和很多家庭一樣，他們也漸漸發現，不是所有人都能通過基因測序，找到自己想要的答案。

有突變，才正常

這世上的每一個人其實都是基因突變者。我們一直以來都認為，人類的30億個DNA鹼基對亙古不變，就像鐫刻在紀念碑上的文字，只是偶爾才會有小小的改動。科學家曾以為，DNA突變大體都是有害的。

大概20年前，也就在千禧年前後，隨着人類基因組測序項目的逐步完成，研究人員意識到，他們對突變的看法完全錯了。基因突變並不是罕見現象，也不一定會損害健康，其實，它們在人類基因組中比比皆是。每個普通人都會攜帶約400個獨一無二的突變，大部分都與我們相安無事。

瑞典醫療中心的遺傳學顧問羅伯特·雷斯塔（Robert Resta）説：“我們發現，突變是一種常態。有突變才正常。我們看待人類基因組的方式產生了巨大的轉變。你要是找不到突變，那很可能是機器出了故障。”

基因組合檢測是指在大量基因中尋找突變，這種檢測幾乎肯定能測出一個VUS，斯坦福大學遺傳性心血管疾病研究中心的基因顧問科琳·卡萊舒（Colleen

Caleshu）説。“檢測的基因越多，你發現的變異也就越多。”她説，“我們的基因中存在無數的變異，多數都極為罕見，而且因為罕見而無法解釋。”簡而言之，我們沒有足夠多的數據去分析我們看到的結果。

隨着新一代DNA測序技術的普及，基因組合檢測的使用率不斷增加，於是，灰色地帶的規模不減反增。可能出現的結果有三種：致病、良性或未知，其中“致病”的出現率最低，雷斯塔説。“未知”的可能性比它大得多。

面對這種未知性，要是下不了任何診斷，醫生也束手無策，這就容易導致患者家屬對醫療體系失望透頂。在找不到明確答案的情況下，人們很容易相信，檢測結果中的基因變異就是疾病的根源。卡萊舒的主要工作之一，就是提供檢測前諮詢，讓病人瞭解檢測的風險與侷限。她説，她的團隊改變了結果的呈現方式，避免患者和醫生過度解讀VUS。但即便獲得了遺傳學方面的諮詢，不確定性也會讓人憂煩不已。

兩難抉擇

奇卡雷拉目睹了母親飽受化療之苦，也親身經歷了同樣殘酷的治療方案。如果能獲得基因信息，進而通過全方位的篩查、生育規劃和預防性乳房切除術，使子孫後代免遭疾病的折磨，那麼，她願意這麼去做。

她決定另找一家實驗室，複核她的基因檢測結果，並要求測序公司Myriad Genetics提供數據。Myriad Genetics拒絕了她的要求。他們擁有這些基因的專利權，外人根本無從獲取。

2016年，正當奇卡雷拉連同另外三個同樣想拿到完整測序數據的人，準備跟Myriad打官司時，Myriad突然轉變立場，奇卡雷拉等人如願拿到了各自的數據。奇卡雷拉發現，她的其中一個VUS被Myriad重新歸類，歸入了良性類別，但她對照了基因變異公共數據庫後卻發現，沒有一個人像她這樣更改了歸類。

“到底誰對呢？這裏有兩種觀點——而問題就出在這裏。一邊這麼説，另一邊卻那麼説，把我夾在中間，而這會兒，我女兒剛剛在乳房內發現了一個可疑腫塊。”

奇卡雷拉等人固然接受了庭外和解，但另一個官司則表明，基因檢測的不確定性爭議重重，戰爭才剛剛打響。2016年2月，艾米·威廉姆斯（Amy Williams）因兒子克里斯蒂安之死，起訴了Athena Diagnostics、ADI Holding Company和Quest Diagnostics（Athena母公司）。

克里斯蒂安出生於2005年，看起來是個健康的孩子。但就在那年的聖誕節前，他第一次出現嚴重的癲癇發作，接着又發作了好幾回。儘管接受了無數次的治療與檢測，但始終沒有人知道，他的癲癇為何會反覆發作。2007年初，他接受了一連串檢測，其中包括SCN1A基因測序。執行基因檢測的Athena公司出具報告稱，克里斯蒂安的SCN1A基因中存在一個VUS。由於找不到明顯的遺傳學病因，於是醫生按照線粒體疾病的療法，對克里斯蒂安展開了治療。但他的癲癇還在繼續發作，治療效果微乎其微。

2008年1月5日，克里斯蒂安和家人慶祝了一個晚到的聖誕節，然後上牀睡覺。當天拍攝的視頻中，克里斯蒂安毫無異樣，可誰也不會料到，第二天清晨，他已經離開了人世。他的死因被確認為癲癇發作。

六年後，抱着重新生育的希望，威廉姆斯想給自己做一次DNA測序，看看未來的子女會不會患上同樣的疾病。這一次，她還是找到了Athena公司，不過，除了拿到自己的檢測結果之外，她還要求Athena給出2007年克里斯蒂安接受檢測時，實驗室出具的報告。在修改過的報告中，她發現，克里斯蒂安的VUS已被重新歸類為致病突變，也就是説，他患有一種名為Dravet 的綜合症，也稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇。而當年用來治療嬰幼兒（包括克里斯蒂安在內）癲癇的多種藥物，對Dravet 綜合症患兒來説，都是具有毒性的，並可能增加死亡風險。

威廉姆斯認為，這意味着，當初的治療反而加重了克里斯蒂安的病情。

現在，她想讓Athena給出解釋：它是何時將這個變異重新歸類的，還有，它為何要將其重新歸類。Athena拒絕給出説法，於是，威廉姆斯提起訴訟。

她的指控內容包括，在克里斯蒂安接受檢測之前，Athena就掌握了充分的信息，足以將他的變異歸為致病突變，這樣，他當初就能接受不同的診斷和治療，或許就不會死於與Dravet綜合症相關的癲癇發作。

Athena及另外兩家公司否認了這些指控，稱訴訟應被駁回。他們表示，2007年的實驗室報告就曾強調：測試結果尚無定論，Dravet綜合症有可能是導致克里斯蒂安癲癇發作的一種病因，但不能作為影響治療的依據，並強烈建議進行進一步的檢測，尤其是對父母進行檢測。儘管這些後續檢測無需再支付額外費用，但當時，該建議並未被威廉姆斯採納。他們還指出，只有進行進一步的檢測，才能得出明確的診斷。對於這場法律訴訟，Athena的母公司Quest拒絕發表評論，但因為這場官司，基因測序領域的很多人都開始思考未來，考慮自己需要做出何種改變。

這場官司折射出了當下基因檢測結果的不確定性，以及這種不確定性可能給病人及其家庭帶來的精神折磨。它告訴我們，無論是臨牀基因測序實驗室，還是他們共享基因變異數據的方式，或是對這些數據的解讀，都受到了嚴格的審視。監管機構、研究人員、患者和測序實驗室必須攜手並進，改進這些過程。

沒有答案的答案

泰斯·比奇洛（Tess Bigelow）是個活潑的七歲女孩。她出生於2009年11月，可沒過幾個月，父母就發現了不對勁：她既不會翻身，也沒有呈現出階段式的生長發育。到2010年6月時，她的父母意識到，女兒一定是有了嚴重的問題。

泰斯一天天長大，但遲遲不會説話，也不會與人交流，走路和站立也都有問題。經過一場全面的身體檢查，大家仍然一無所知。於是，遺傳學專家推薦試一試全基因組測序。研究團隊有信心能從中找到答案，但也提醒比奇洛一家，不要抱太大希望。泰斯的基因測序結果顯示，她的USP7基因中存在突變，但至於這個突變是不是致病的根源，誰也説不清。

“不管他們怎麼提醒，你都相信會得到答案。結果一句不確定就完了，這讓人很難接受。”泰斯的父親説。

他開始瞭解一切與USP7有關的信息，但這方面的信息並不多。研究人員才剛剛開始研究這種基因的功能，泰斯的父親也找不到第二個檢測出USP7變異的家庭。於是，他就想，不妨讓其他家庭主動來找他。2015年8月的一個深夜，他在Facebook上寫了一篇文章，描述了女兒的症狀，並附上了測序結果。抱着試試看的心理，他點擊了“分享”的圖標。

文章一下子就傳播開來。文章引起了休斯頓貝勒醫學院遺傳學家克里斯汀·沙夫（Christian Schaaf）的注意。當時，沙夫正好在研究USP7以及與普瑞德威利症候羣有關的其它基因。

USP7是細胞中蛋白質的回收再利用機制，能確保細胞及時去除垃圾，防止受損或退役蛋白質的累積，但也不能去除得太快，以免誤傷健康蛋白質。沙夫懷疑，USP7基因缺陷可能致病，於是將貝勒醫學院的測序數據庫，以及其他基因組數據庫搜了個遍，找到了七例USP7變異患兒的臨牀病例。

Facebook文章發出去的當天，泰斯的父親就收到了麥克·方廷（Mike

Fountain）的電子郵件。方廷曾與沙夫共同撰寫了有關USP7突變的論文。在第二天的電話中，方廷描述了其他七個患兒的一系列症狀，發現跟泰斯高度相似。證據似乎十分有力，但只有進行更多的實驗室研究，他們才能確定，這就是泰斯的病因。

同很多罕見病患兒的家長一樣，泰斯的父親已經習慣了這種不確定性。但他開始和其他家長、患者一道，通過MyGene2這樣的門户網站，共享自己的基因數據，以期幫助他人。MyGene2由邁克爾·班沙德（Michael Bamshad）和Jessica Chong創建，旨在讓人們共享自己的基因數據，以支持科研，同時尋找面臨類似問題的家庭。與此同時，其他倡議也紛紛湧現，研究人員希望，這些做法能減少基因測序結果的不確定性。

隨着大型測序研究的結果不斷累積，基因檢測結果的不確定性也將越來越小。臨牀醫學遺傳學家海蒂·雷姆（Heidi Rehm）説，就比如外顯子組聚合聯盟，該倡議的一些初步結果是，一些VUS結果出現了迄今為止最大規模的重新歸類，而且幾乎都是歸為“良性”。這再次顯示了全人類的基因藍圖中，普通變異的數量之巨。

要真正瞭解人類的基因變異，科學家需要對數千萬人進行測序。而要獲得如此多的數據，唯一的辦法就是數據共享。

但無論數據庫多麼完善，無論有多少人接受基因組測序，不確定性永遠不會徹底消失。

細胞每一次自我分裂並複製DNA，都可能導致基因突變。對於苦苦尋找答案的病人而言，這種不確定性的確令人抓狂，但它就像DNA的雙螺旋結構本身一樣，已經深深印刻在我們的基因藍圖之中，無法磨滅。