基因檢測的這種缺陷,也許會扼殺它的未來_風聞
造就-造就官方账号-发现创造力2019-04-03 09:58
“細胞每一次自我分裂並複製DNA,都可能導致基因突變。”
在醫藥領域,遺傳學的引入有助於提升精度、完善診斷,以及推行因人施治,但它並不適合所有人。本文作者卡麗·阿諾德(Carrie Arnold)採訪了這樣一羣特殊的家庭,對他們而言,基因測試帶給他們的,只有未解的謎團。
57歲的安瑪麗·奇卡雷拉(AnneMarie
Ciccarella)自認為很瞭解乳腺癌。她的母親1987年被診斷為乳腺癌,家裏幾個親戚也都患有這種疾病。因此,當醫生在她的一側乳房內發現可疑腫塊時(後來證明是惡性腫瘤),她立刻作了一項檢測,在自己的兩個BRCA基因中尋找變異。在乳腺癌高發的家庭中,大約20%都是這兩個基因出了問題。
奇卡雷拉以為結果會是陽性,其實不然。他們只找到一個VUS,中文全名叫“重要性未知或不確定的基因變異”——它同時存在於奇卡雷拉的BRCA1和BRCA2基因中。不同於已知的致病突變或良性突變,我們對VUS知之甚少,並不清楚它們能否致病。
“我原以為,你要麼有基因突變,要麼沒有。既然我家裏有那麼多癌症病人,我應該也會攜帶突變。我沒想到竟還有第三個類別,而且數量那麼龐大。”她説,“我什麼信息都沒得到,只換來一個巨大的問號,真是浪費了我的鮮血。”
到目前為止,美國已有數千人接受過BRCA基因檢測,以瞭解自己對乳腺、卵巢、前列腺等癌症的遺傳易感性。其中,約有5%的人得知,自己攜帶了VUS突變。對於其他基因檢測,比例可能更高:在一項研究中,近20%的檢測得出了存在VUS突變的結果。
“這是很大的不確定性。”哥倫比亞大學的生物倫理學家羅伯特·克利茲曼(Robert
Klitzman)説,“基因檢測不像懷孕檢測那麼簡單:你要麼懷孕了,要麼沒懷孕。基因檢測更像是天氣預報。”大多數人都沒有這方面的心理準備,不知如何解讀VUS的概率、如何面對它的不確定性。
科學家調查了一羣接受過BRCA基因檢測的女性。這個羣體被分為兩類,一類是檢測結果明確的——不論是致病還是良性,一類是檢測結果不確定或未提供有用信息的。他們發現,在拿到結果一年後,後者感受到的壓力和焦慮明顯超過前者。一項隨訪研究顯示,個體從檢測結果中解讀出來的風險越高,其對不確定性的容忍度就越低,也越容易受到嚴重的長期困擾。
在測序結果出爐之前,奇卡雷拉就基於家族病史,接受了雙乳切除手術。對她自己而言,她將來會不會患上乳腺癌,這個問題已經有解,而且是最壞的解。但她還想知道,自己的兒女有沒有遺傳到癌症風險。和很多家庭一樣,他們也漸漸發現,不是所有人都能通過基因測序,找到自己想要的答案。
有突變,才正常
這世上的每一個人其實都是基因突變者。我們一直以來都認為,人類的30億個DNA鹼基對亙古不變,就像鐫刻在紀念碑上的文字,只是偶爾才會有小小的改動。科學家曾以為,DNA突變大體都是有害的。
大概20年前,也就在千禧年前後,隨着人類基因組測序項目的逐步完成,研究人員意識到,他們對突變的看法完全錯了。基因突變並不是罕見現象,也不一定會損害健康,其實,它們在人類基因組中比比皆是。每個普通人都會攜帶約400個獨一無二的突變,大部分都與我們相安無事。
瑞典醫療中心的遺傳學顧問羅伯特·雷斯塔(Robert Resta)説:“我們發現,突變是一種常態。有突變才正常。我們看待人類基因組的方式產生了巨大的轉變。你要是找不到突變,那很可能是機器出了故障。”
基因組合檢測是指在大量基因中尋找突變,這種檢測幾乎肯定能測出一個VUS,斯坦福大學遺傳性心血管疾病研究中心的基因顧問科琳·卡萊舒(Colleen
Caleshu)説。“檢測的基因越多,你發現的變異也就越多。”她説,“我們的基因中存在無數的變異,多數都極為罕見,而且因為罕見而無法解釋。”簡而言之,我們沒有足夠多的數據去分析我們看到的結果。
隨着新一代DNA測序技術的普及,基因組合檢測的使用率不斷增加,於是,灰色地帶的規模不減反增。可能出現的結果有三種:致病、良性或未知,其中“致病”的出現率最低,雷斯塔説。“未知”的可能性比它大得多。
面對這種未知性,要是下不了任何診斷,醫生也束手無策,這就容易導致患者家屬對醫療體系失望透頂。在找不到明確答案的情況下,人們很容易相信,檢測結果中的基因變異就是疾病的根源。卡萊舒的主要工作之一,就是提供檢測前諮詢,讓病人瞭解檢測的風險與侷限。她説,她的團隊改變了結果的呈現方式,避免患者和醫生過度解讀VUS。但即便獲得了遺傳學方面的諮詢,不確定性也會讓人憂煩不已。
兩難抉擇
奇卡雷拉目睹了母親飽受化療之苦,也親身經歷了同樣殘酷的治療方案。如果能獲得基因信息,進而通過全方位的篩查、生育規劃和預防性乳房切除術,使子孫後代免遭疾病的折磨,那麼,她願意這麼去做。
她決定另找一家實驗室,複核她的基因檢測結果,並要求測序公司Myriad Genetics提供數據。Myriad Genetics拒絕了她的要求。他們擁有這些基因的專利權,外人根本無從獲取。
2016年,正當奇卡雷拉連同另外三個同樣想拿到完整測序數據的人,準備跟Myriad打官司時,Myriad突然轉變立場,奇卡雷拉等人如願拿到了各自的數據。奇卡雷拉發現,她的其中一個VUS被Myriad重新歸類,歸入了良性類別,但她對照了基因變異公共數據庫後卻發現,沒有一個人像她這樣更改了歸類。
“到底誰對呢?這裏有兩種觀點——而問題就出在這裏。一邊這麼説,另一邊卻那麼説,把我夾在中間,而這會兒,我女兒剛剛在乳房內發現了一個可疑腫塊。”
奇卡雷拉等人固然接受了庭外和解,但另一個官司則表明,基因檢測的不確定性爭議重重,戰爭才剛剛打響。2016年2月,艾米·威廉姆斯(Amy Williams)因兒子克里斯蒂安之死,起訴了Athena Diagnostics、ADI Holding Company和Quest Diagnostics(Athena母公司)。
克里斯蒂安出生於2005年,看起來是個健康的孩子。但就在那年的聖誕節前,他第一次出現嚴重的癲癇發作,接着又發作了好幾回。儘管接受了無數次的治療與檢測,但始終沒有人知道,他的癲癇為何會反覆發作。2007年初,他接受了一連串檢測,其中包括SCN1A基因測序。執行基因檢測的Athena公司出具報告稱,克里斯蒂安的SCN1A基因中存在一個VUS。由於找不到明顯的遺傳學病因,於是醫生按照線粒體疾病的療法,對克里斯蒂安展開了治療。但他的癲癇還在繼續發作,治療效果微乎其微。
2008年1月5日,克里斯蒂安和家人慶祝了一個晚到的聖誕節,然後上牀睡覺。當天拍攝的視頻中,克里斯蒂安毫無異樣,可誰也不會料到,第二天清晨,他已經離開了人世。他的死因被確認為癲癇發作。
六年後,抱着重新生育的希望,威廉姆斯想給自己做一次DNA測序,看看未來的子女會不會患上同樣的疾病。這一次,她還是找到了Athena公司,不過,除了拿到自己的檢測結果之外,她還要求Athena給出2007年克里斯蒂安接受檢測時,實驗室出具的報告。在修改過的報告中,她發現,克里斯蒂安的VUS已被重新歸類為致病突變,也就是説,他患有一種名為Dravet 的綜合症,也稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇。而當年用來治療嬰幼兒(包括克里斯蒂安在內)癲癇的多種藥物,對Dravet 綜合症患兒來説,都是具有毒性的,並可能增加死亡風險。
威廉姆斯認為,這意味着,當初的治療反而加重了克里斯蒂安的病情。
現在,她想讓Athena給出解釋:它是何時將這個變異重新歸類的,還有,它為何要將其重新歸類。Athena拒絕給出説法,於是,威廉姆斯提起訴訟。
她的指控內容包括,在克里斯蒂安接受檢測之前,Athena就掌握了充分的信息,足以將他的變異歸為致病突變,這樣,他當初就能接受不同的診斷和治療,或許就不會死於與Dravet綜合症相關的癲癇發作。
Athena及另外兩家公司否認了這些指控,稱訴訟應被駁回。他們表示,2007年的實驗室報告就曾強調:測試結果尚無定論,Dravet綜合症有可能是導致克里斯蒂安癲癇發作的一種病因,但不能作為影響治療的依據,並強烈建議進行進一步的檢測,尤其是對父母進行檢測。儘管這些後續檢測無需再支付額外費用,但當時,該建議並未被威廉姆斯採納。他們還指出,只有進行進一步的檢測,才能得出明確的診斷。對於這場法律訴訟,Athena的母公司Quest拒絕發表評論,但因為這場官司,基因測序領域的很多人都開始思考未來,考慮自己需要做出何種改變。
這場官司折射出了當下基因檢測結果的不確定性,以及這種不確定性可能給病人及其家庭帶來的精神折磨。它告訴我們,無論是臨牀基因測序實驗室,還是他們共享基因變異數據的方式,或是對這些數據的解讀,都受到了嚴格的審視。監管機構、研究人員、患者和測序實驗室必須攜手並進,改進這些過程。
沒有答案的答案
泰斯·比奇洛(Tess Bigelow)是個活潑的七歲女孩。她出生於2009年11月,可沒過幾個月,父母就發現了不對勁:她既不會翻身,也沒有呈現出階段式的生長發育。到2010年6月時,她的父母意識到,女兒一定是有了嚴重的問題。
泰斯一天天長大,但遲遲不會説話,也不會與人交流,走路和站立也都有問題。經過一場全面的身體檢查,大家仍然一無所知。於是,遺傳學專家推薦試一試全基因組測序。研究團隊有信心能從中找到答案,但也提醒比奇洛一家,不要抱太大希望。泰斯的基因測序結果顯示,她的USP7基因中存在突變,但至於這個突變是不是致病的根源,誰也説不清。
“不管他們怎麼提醒,你都相信會得到答案。結果一句不確定就完了,這讓人很難接受。”泰斯的父親説。
他開始瞭解一切與USP7有關的信息,但這方面的信息並不多。研究人員才剛剛開始研究這種基因的功能,泰斯的父親也找不到第二個檢測出USP7變異的家庭。於是,他就想,不妨讓其他家庭主動來找他。2015年8月的一個深夜,他在Facebook上寫了一篇文章,描述了女兒的症狀,並附上了測序結果。抱着試試看的心理,他點擊了“分享”的圖標。
文章一下子就傳播開來。文章引起了休斯頓貝勒醫學院遺傳學家克里斯汀·沙夫(Christian Schaaf)的注意。當時,沙夫正好在研究USP7以及與普瑞德威利症候羣有關的其它基因。
USP7是細胞中蛋白質的回收再利用機制,能確保細胞及時去除垃圾,防止受損或退役蛋白質的累積,但也不能去除得太快,以免誤傷健康蛋白質。沙夫懷疑,USP7基因缺陷可能致病,於是將貝勒醫學院的測序數據庫,以及其他基因組數據庫搜了個遍,找到了七例USP7變異患兒的臨牀病例。
Facebook文章發出去的當天,泰斯的父親就收到了麥克·方廷(Mike
Fountain)的電子郵件。方廷曾與沙夫共同撰寫了有關USP7突變的論文。在第二天的電話中,方廷描述了其他七個患兒的一系列症狀,發現跟泰斯高度相似。證據似乎十分有力,但只有進行更多的實驗室研究,他們才能確定,這就是泰斯的病因。
同很多罕見病患兒的家長一樣,泰斯的父親已經習慣了這種不確定性。但他開始和其他家長、患者一道,通過MyGene2這樣的門户網站,共享自己的基因數據,以期幫助他人。MyGene2由邁克爾·班沙德(Michael Bamshad)和Jessica Chong創建,旨在讓人們共享自己的基因數據,以支持科研,同時尋找面臨類似問題的家庭。與此同時,其他倡議也紛紛湧現,研究人員希望,這些做法能減少基因測序結果的不確定性。
隨着大型測序研究的結果不斷累積,基因檢測結果的不確定性也將越來越小。臨牀醫學遺傳學家海蒂·雷姆(Heidi Rehm)説,就比如外顯子組聚合聯盟,該倡議的一些初步結果是,一些VUS結果出現了迄今為止最大規模的重新歸類,而且幾乎都是歸為“良性”。這再次顯示了全人類的基因藍圖中,普通變異的數量之巨。
要真正瞭解人類的基因變異,科學家需要對數千萬人進行測序。而要獲得如此多的數據,唯一的辦法就是數據共享。
但無論數據庫多麼完善,無論有多少人接受基因組測序,不確定性永遠不會徹底消失。
細胞每一次自我分裂並複製DNA,都可能導致基因突變。對於苦苦尋找答案的病人而言,這種不確定性的確令人抓狂,但它就像DNA的雙螺旋結構本身一樣,已經深深印刻在我們的基因藍圖之中,無法磨滅。