賀建奎實驗的“致命”問題：基因編輯女嬰未來或會折壽_風聞

來源：DeepTech深科技

賀建奎的基因編輯嬰兒研究已經倒掉，但這劇情還沒完。

北京時間 6 月 3 日，《自然-醫學》（Nature Medicine）發表的一項研究通過超過 40 萬人的樣本分析發現，攜帶兩個 CCR5 基因突變拷貝的個體死亡率會增加 21%。

要知道，當時賀建奎基因編輯嬰兒的前提是為了對抗 HIV，但他對 CCR5 基因進行編輯的後果沒有考慮周全。也就是説，依據最新論文的結論，即使賀建奎完全實現其實驗預期，那麼極大概率會導致嬰兒面對更高的健康風險。

大樣本得出的結論

圖 | 賀建奎（來源：AP）

2018 年，賀建奎宣佈使用 CRISPR 技術得到了一對 CCR5 基因改造的活產胎兒，他引入這些突變是為了模仿自然發生的 CCR5-Δ32 突變，他希望得到的結果是，每個胎兒攜帶兩個 CCR5 基因突變拷貝，並且每個拷貝缺失 32 個鹼基對。

術語 CCR5-Δ32 突變的意思是，基因拷貝發生了 32 個鹼基對的缺失。CCR5 基因編碼一種人體細胞表面稱作CCR5的蛋白質，這種蛋白質是HIV的入侵位點，相當於HIV進入人體免疫細胞的“門把手”。而部分人羣的 CCR5 基因發生了 CCR5-Δ32 突變，突變後的蛋白 CCR5 就失去了細胞表面的部分，“門把手”掉了，HIV 也就難以侵入細胞。

人的基因一份來自父親，一份來自母親，所以人的基因都是成對出現的。如果某人的兩個 CCR5 基因都發生了 CCR5-Δ32 突變（純合子），那麼他就擁有了一部分對抗 HIV 的能力。只有一個 CCR5 基因突變（雜合子）是無法對抗 HIV 的。

然而賀建奎並未注意到，既往研究發現這一突變的攜帶者可能存在感染致命流感的風險。

比如一項 2015 年發表在《普通病毒學》(Journal of General Virology)的研究。西班牙學者分析了 2009 年大流感時期的 171 個呼吸道樣本，結果顯示，CCR5 突變型（包括純合子和雜合子）患者死亡率是 17.4％，遠高於 CCR5 野生型（正常）患者死亡率的 4.7%，也就是説**，CCR5 突變型人羣有可能更容易感染致命流感。只是該研究的缺陷在於樣本量太少，説服力不夠強。**

這次發表在《自然-醫學》的研究給出了一個更有説服力的流行病學結論。研究作者是來自加州大學伯克利分校整合生物學系（Integrative Biology）的魏馨竹博士和 Rasmus Nielsen 教授，他們分析了英國生物樣本庫（UK Biobank）中超過 40 萬人的基因型和死亡登記信息。

巨大的樣本量是本次研究的優勢，説服力也更強。英國生物樣本庫是一個大型的前瞻性人口羣體，該庫通過問卷和護士問詢收集了 50 萬人的遺傳、身體和健康數據。魏馨竹認為，英國生物樣本庫是遺傳學家鍾愛的數據庫，也是進行這項研究的最佳選擇。這不僅因其數據全面，也因為 CCR5 突變主要在歐洲人羣中常見，這個遺傳背景對這項研究來説很有幫助

。CCR5 突變型人羣在英國人口的比例為 11.59%，其中攜帶兩個CCR5-Δ32突變拷貝的個體約為1%。英國生物庫中攜帶兩個 CCR5 基因突變拷貝的個體有4349人，攜帶 1 個 CCR5 基因突變拷貝的個體有 83038 人，正常 CCR5 基因的個體是 308317 人，這就提供了將這些個體的死亡率進行野生型、突變雜合型和突變純合型比較的機會。

分析發現，相比那些沒有或只有一個 CCR5-Δ32 突變拷貝的個體，攜帶兩個 CCR5-Δ32 突變拷貝的個體在 76 歲之前死亡的可能性增加了 21%。他們的研究結果表明，在沒有 HIV 感染的情況下，CCR5-Δ32 突變對個體的健康影響是負面的。

依據這個結論推理，賀建奎研究如果完全實現基因編輯目標的話，也就是兩個嬰兒都分別攜帶兩個 CCR5-Δ32 突變拷貝個體的話，其健康風險將提高。

不夠完美的流行病學研究

圖 | 胚胎（來源：Nature）

此前有看法稱，雖然賀建奎的基因編輯嬰兒有多個硬傷，但至少編輯 CCR5 基因成功的話不會給嬰兒帶來什麼風險。

這次魏馨竹等人發表在《自然-醫學》上的研究反駁了這種看法，即正常的 CCR5 蛋白其實是有生理功能的，如果將其突變失去原有功能的話，將會產生眾多未知的非預期效應。

新的研究結果表明，在人體內引入突變的非預期結果會如何影響人類健康還有待進一步認識。

只有一個 CCR5-Δ32 突變拷貝個體的死亡率並不比正常個體的死亡率高，Rasmus Nielsen 認為，這很可能是因為只要有一個 CCR5 基因的正常拷貝，其免疫功能就會大部分得到保留。

Rasmus Nielsen 表示，僅就目前掌握的知識看，在對 CCR5 基因突變的全部影響知之甚少的時候引入突變是非常危險的，它很可能不會是你想要的結果，並且很可能是一個糟糕的結果。尤其值得注意的是，對基因的兩個拷貝同時突變可能更加危險，滅活功能性蛋白很可能產生負面影響。

不過，新的研究尚有不足。分子藥理學博士陳達維曾經在多家跨國藥企負責精準醫學研究，在他看來，加州大學伯克利分校研究人員的論文僅引用了 2015 年的西班牙研究的結論。2015 年的西班牙研究的樣本太小，屬於很初步的探索性研究，不僅結論遠遠不確定，而且也和分別來自巴西人羣和意大利人羣的研究結論不一致，後兩者認為 CCR5-Δ32 突變與流感感染並無關聯。

新研究關注的是英國生物樣本庫中攜帶兩個 CCR5-Δ32 突變拷貝的個體死亡率，而且認為只有純合子才與致死（存活）率相關，這與 2015 年的研究關注點不同，後者關注的是 CCR5-Δ32 突變與流感死亡率的關係，並認為 CCR5-Δ32 突變雜合子也關聯感染致命流感的結論，因此兩個研究結論存在衝突，很難互相支持。

陳達維對 DeepTech 表示，加州大學伯克利分校研究人員得到的固然是一個有趣的結果，但一個基因的變異能夠明顯影響總死亡率這樣複雜的臨牀現象，應該是一個罕見的人類遺傳學結果，更需要額外獨立的研究來驗證。

賀氏研究硬傷累累

撇開這次新研究，也不論倫理道德問題，僅在科學和技術層面來看，賀建奎研究的倒掉就已經蓋棺定論。

其一，賀建奎的基因編輯嬰兒其實在技術上是完全失敗的。

據賀建奎的説法，兩個嬰兒中，露露的兩個 CCR5 基因中只編輯成功了一個，而娜娜的兩個 CCR5 基因都成功修飾，他認為娜娜已經獲得了 HIV 保護。只有一個基因發生 CCR5-Δ32 突變是不能抵抗艾滋病毒入侵的。

仔細分析賀建奎在香港第二屆人類基因組編輯國際峯會上公佈出來的基因序列後，生物化學博士方舟子認為，賀建奎所編輯的 3 個基因沒有一個是成功去掉了 32 個鹼基對的。方的博士學位就是 HIV 有關的研究。

且不論露露的情況，娜娜的第一個突變插入了 1 個鹼基對，第二個突變少掉了 4 個鹼基對，這可能造成兩個基因無法進行蛋白質製造，所以娜娜可能沒有任何 CCR5。

還有一種情況是，同一個胚胎中，有的胚胎細胞的編輯成功，有的胚胎細胞沒有被編輯，這樣就導致了人體存在沒編輯的細胞和編輯過的細胞，成為嵌合體。

其二，編輯 CCR5 基因並不能夠完全防止 HIV 的感染。

這是因為 CCR5-Δ32 突變並不能對抗所有的 HIV，而是隻能對抗某種類型的 HIV。有的 HIV 可以通過 T 細胞上的其他受體入侵。

**其三，**在目前的醫學實踐上已經有了比賀建奎的方法更有效、更實用的醫學手段防止胎兒感染 HIV。並且，即使人們不幸感染了 HIV，如今也能通過藥物控制，可以過上正常的生活。

其四，對於娜娜和露露來説，其父親是 HIV 感染者，目前是 HIV 陰性，兩個嬰兒天生獲得艾滋病的風險並不大，而 CCR5 並非致病基因而是正常基因。賀建奎實際上是為了預防後天的小概率事件而修改了一個有重要功能的正常基因。

加上這次加州大學伯克利分校的研究，陳達維得出的結論是，改變任何胚胎基因的臨牀價值還非常不清楚，賀建奎的研究更不是幫助 HIV 陽性父母生育不帶病毒後代的臨牀手段。

新研究適用於華人嗎？

CCR5-Δ32 突變並非是人類為了對抗 HIV 感染而進化出來的。Rasmus Nielsen 認為，艾滋病是上世紀 80 年代以來才開始大規模傳播，而 CCR5-Δ32 突變在北歐人中一直比較常見，因此這是其他自然選擇的結果。

今年 2 月，《細胞》雜誌（Cell）的一項研究稱，CCR5-Δ32 突變與中風後記憶的恢復有關，這意味着它也可能在改變大腦功能方面發揮作用。但 CRISPR 的開創者、麻省理工學院教授張鋒在接受《麻省理工科技評論》採訪時表示，基於片面的信息去改造人的生殖細胞是不負責任的。

發生兩個基因 CCR5-Δ32 突變在歐洲人羣中較為常見，這種人的比例大約為 1%，而這種突變在亞洲人羣中較為少見。那麼問題來了，這項針對英國人樣本的研究對中國人有什麼借鑑嗎？**對此魏馨竹認為，由於突變的影響取決於遺傳背景和環境因素，我們無法推測 CCR5-Δ32 突變對東亞人羣的影響。**不過多位專家在接受 DeepTech 採訪時表示，由於華人並不是一個特別人種，有沒有華人樣本庫並不那麼重要。

當然，除了流行病學調查還有別的研究手段，還可以通過體外實驗、動物實驗來研究 CCR5-Δ32 突變的影響。

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參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0459-6

https://www.eurekalert.org/emb_releases/2019-06/uoc--cbm052919.php

https://www.technologyreview.com/s/613614/chinas-crispr-babies-could-face-earlier-death/

https://www.statnews.com/2019/06/03/crispr-babies-scientist-pushed-too-quickly/

https://www.microbiologyresearch.org/docserver/fulltext/jgv/96/8/2074_vir000165.pdf?expires=1559355249&id=id&accname=guest&checksum=CB20631184B28E8BE889E926E99F26A7

http://www.xys.org/xys/netters/Fang-Zhouzi/kexueshijie/geneediting.txt

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30107-2