十年過去了，人類微生物組研究何時能用於臨牀？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2019-06-04 11:41
原文丨Lita Proctor （美國國家人類基因組研究所，人類微生物組計劃前協調員）
編譯 | 十一月
責編 | 兮
來源：BioArt
腸道菌羣是近些年大熱的話題，自然生產、母乳餵養的宣傳推廣也在無形中普及了這一概念。在過去十年中，全球主要國家在人類微生物組研究方面的花費已超過17億美元。然而，科學家們對健康微生物組的定義還不明確，也尚未弄清人體和微生物組共同進化的機制。來自人類微生物組計劃的前協調員Lita Proctor建議，統一數據標準、各單位各領域合作共享數據，將是人類微生物組學研究發展的未來方向。唯有如此，才有希望儘快將微生物組搬上臨牀的舞台。
在過去十年中，人類微生物組研究方面的花費已超過17億美元。這些項目主要正在美國、歐盟、中國、加拿大、愛爾蘭、韓國和日本進行。
這些研究證實了微生物組對人類健康和發展的重要性。例如，現在已知新生兒從其母親那裏接收必需的微生物**[1]。此外，母乳中不能被嬰兒消化掉的的糖類能滋養嬰兒正在發育的微生物[2]，從而塑造其免疫系統[3]**。
新生兒通過吮吸母乳獲取必要的微生物羣。（攝影：Amelie Benoist/BSIP/Getty）
現在正是思考人類微生物組發展方向的好時機。微生物組學研究最大的投資來自美國，約有10億美元。其中約20％已進入人類微生物組計劃（Human Microbiome Project, HMP）的兩個階段，該項目創造了研究人類微生物組所需的研究資源（參見“Big spend”，圖1），在今年2月也發表了人類微生物組研究投資十年的回顧（見“Big wins”，表1）。同時，人類微生物組計劃第二階段的研究結果也已發表在本週的Nature雜誌上。
在我看來，到目前為止，大多數研究都過分強調微生物物種名稱的編錄。我們一直在描述“人類微生物組”，好像它與人體其他部分是分離的。但事實上，只有當我們超越物種目錄、並開始瞭解微生物彼此之間複雜且可變的生態進化關係時，才會發現有助於治療糖尿病、癌症和自身免疫性疾病等疾病的干預措施。
研究回顧
由美國國立衞生研究院（NIH）資助的人類微生物組計劃（Human Microbiome Project ，HMP）很大程度上促進了美國與全球的人類微生物組研究。其他具有類似目標的項目也是如此，例如歐盟與中國合作的人體腸道宏基因組學（MetaHIT）聯盟、愛爾蘭老年人基因組學計劃（ElderMet）、加拿大微生物組織倡議等等。
人類微生物組計劃啓動於2007年，主要目標之一是創建可供參考的數據庫、計算技術、分析方法以及可供臨牀使用的工具箱。一定程度上我們已經取得了進展：2012-2016年間，在該計劃以外的微生物組研究中，約有75％的NIH資助研究人員表示，有100多種疾病的研究依賴於該計劃中所產生的數據和工具。這一進展令業界興奮不已：目前，全球基於人類微生物組的產品和用於診斷、治療的干預措施，估值在2.75億美元至4億美元之間；預計到2024年，這一數字將增加到7.5億美元至19億美元之間。
然而，即使有這種可觀的公共和私人投資，人類微生物組研究依然存在許多基本問題。
01
健康微生物組的構成是什麼樣的？如何定義受損微生物組？研究人員尚未達成一致。哪些微生物組特性將成為臨牀和流行病學研究中信息最豐富的生物標誌物，仍然存在不確定性。關於不同身體區域的微生物組如口腔、腸道或皮膚如何相互作用，更是知之甚少。
基因組數據分析發現，每個身體區域均有其獨有的生物化學棲息地。這些直接來自環境樣品的DNA序列可用於表徵該區域存在的微生物羣落及其代謝能力**[4]**。例如，口腔中微生物使用的主要代謝過程是無氧呼吸，而在無氧腸道中，主要的過程是微生物發酵。然而，研究人員尚未對這些影響微生物過程變化的因素——如氧氣濃度、pH值和營養源等——進行研究。
02
此外，越來越清楚的是，人類需要微生物來支持人體的發育和成熟，並激活和維持免疫系統和新陳代謝的穩定性。**但這些涉及人體細胞和微生物的基本生物現象是如何共同進化的，我們還不清楚。**更重要的是，我們並未考慮一些生態學概念在人類微生物組研究中的應用。如微生物羣落如何作為一個整體運作；“關鍵物種”如何通過改變當地條件為其他物種鋪平道路；不同微生物之間的“捕食者—獵物”關係。
圖1 人類微生物組計劃耗費巨大
人類微生物組研究中的大量發現
生活在人體中的數千種細菌物種（以及病毒和真菌），是人類生物學不可或缺的一部分。該發現已經挑戰了醫學界對微生物的對於細菌僅僅是作為傳染病的媒介的固有看法。
• 膳食纖維刺激宿主產生關鍵信號分子（如短鏈脂肪酸），特定細菌羣體成為了人們基於營養來治療和恢復人們的微生物組的方法。
• 已經發現從一個人到另一個人的腸道微生物羣的移植在治療複發性艱難梭菌感染方面有超過90％的有效性。
• 由於一些癌症治療會激活免疫系統，隨着患者腸道微生物組的特定成員的功能逐漸的被鑑定出來，微生物組可能會成為治療癌症的一種新方法。
表1. 人類微生物組研究中的大量發現
縱覽全局
一些研究人員會把微生物組當成是一個器官**[5]。但這種方法不完全令人滿意，因為微生物組最基本的特徵是永遠處於不斷變化中，並很容易響應脅迫和疾病**。這意味着並不能從經典的器官角度去理解微生物組。
鑑於此，要研究以微生物為基礎的藥物，我認為最有效途徑是，搞清楚哪些微生物——以及哪些微生物組合——在決定局部條件或影響重要細胞過程中發揮主要作用。
若能以常用的動物模型（例如小鼠和大鼠）為對象，研究動物與微生物之間相互關聯的發展機制，必能很好地幫助我們理解人類與微生物的相互作用。在臨牀前動物試驗中，如能引入微生物這一變量，有可能會得出極為不同的結論。
幾十年來，進化生物學家一直認為，從共生角度出發有利於研究人類微生物組**[6]**。當然，人類與微生物系統具有高度共生的一些特徵。例如，短鏈脂肪酸是一類僅能由細菌產生的分子，在宿主與微生物的互動中扮演着核心角色：它們為人體腸道內的細胞提供能量來源（其他細胞一般靠葡萄糖提供能量），同時介導着不同的腸道微生物之間以及微生物和人體細胞之間的相互作用。
兩個方面
開發一個新的、可應用於人類與微生物組研究的框架，我們需要：1）促進不同領域研究人員進行更多的合作，包括進化、生態學、微生物學、生物醫學和計算生物學；2）改善科學家之間分享數據和其他資源的方式；3）加強當前不同領域的微生物組研究間的聯繫。這些改變將會對全球的微生物組研究意義重大。
1. 建立數據標準
微生物組研究人員的數據並不具有統一的質量控制檢驗標準。為了使採集到的數據更具有可重複性並有助於跨多項研究分析，建立統一的數據採集標準是很有必要的。在可預見的未來，使用高通量分析遺傳物質、蛋白質或代謝物的研究將仍然是常態。為了產生有用的結果，研究人員必須採用更好的數據共享方式。
2005年成立的基因組標準聯盟（Genome Standards Consortium）已經開發了用於報告宏基因組學數據、環境測量和各種臨牀數據的標準和模板，並已為人類微生物組計劃的數據協調中心採用。但這還不夠，資助機構和科學期刊還必須敦促大家廣泛使用這些標準和共享方式，就像21世紀初大家對RNA microarray所做的那樣**[7]**。
2. 協調與合作
目前，27個NIH研究所中有21個為人類微生物組研究提供外部資金。任何協調都是由跨NIH的微生物組工作組調解的，該組織於2012年成立了一個項目主任委員會。每月有40多名工作人員聚集在一起討論該領域的關鍵發展。但是，委員會沒有預算也沒有權力做出資金決定。
在我看來，應該大量資助人類微生物組研究的管理和協調活動。此前，研究界已經開始了這種正式的協調。實際上，在協調人類微生物組研究方面，歐盟、加拿大、愛爾蘭和日本的表現可能比美國更好；例如強制學術界、政府機構、行業的研究人員之間建立夥伴關係。美國人意識到需要許多學科對微生物組進行交叉研究之後，有33所大學、研究機構和醫學院現在已經組建了自己的微生物組中心。原則上，這類協作可以大大支持數據共享實踐。各中心的研究人員可以身體力行並在會上提倡數據共享。與期刊和資助機構合作，各個中心聯網可以推進生物庫、分析和計算標準、協議和公共數據庫等資源的共享。
好兆頭
另一個政府機構——美國國家標準與技術研究所——正致力於發展微生物組測序的分析標準。在接下來的幾個月裏，他們將討論如何利用美國微生物中心的經驗教訓。一個新的研究協作網絡呼之欲出。
加拿大微生物組織倡議開發國家核心資源，例如公共數據庫和分析中心，用於微生物組研究。自2008年以來，國際人類微生物組織聯盟（IHMC）通過在世界各地召開會議，提高了人們對國際數據共享和標準重要性的認識。但IHMC是一個為協調微生物組研究而成立的組織，包含13個國家，從未有過預算，其工作完全依賴於志願者，因此該組織的權力非常有限。
微生物組研究人員應該從其他學科的交叉合作中獲取經驗。總的來説，以生態和進化原理為基礎、各個組織之間協調合作，對人類微生物組計劃的全面推進具有重大意義。
參考文獻
1. Ferretti, P. et al. Mother-to-Infant Microbial Transmission from Different Body Sites Shapes the Developing Infant Gut Microbiome. Cell host & microbe 24, 133-145 e135, doi:10.1016/j.chom.2018.06.005 (2018).
2. Kirmiz, N., Robinson, R. C., Shah, I. M., Barile, D. & Mills, D. A. Milk Glycans and Their Interaction with the Infant-Gut Microbiota. Annual review of food science and technology9, 429-450, doi:10.1146/annurev-food-030216-030207 (2018).
3. Thaiss, C. A., Zmora, N., Levy, M. & Elinav, E. The microbiome and innate immunity. Nature 535, 65-74, doi:10.1038/nature18847 (2016).
4. Lloyd-Price, J. et al. Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project. Nature 550, 61-66, doi:10.1038/nature23889 (2017).
5. Clarke, G., O’Mahony, S. M., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Priming for health: gut microbiota acquired in early life regulates physiology, brain and behaviour.Acta paediatrica 103, 812-819, doi:10.1111/apa.12674 (2014).
6. McFall-Ngai, M. et al. Animals in a bacterial world, a new imperative for the life sciences. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America110, 3229-3236, doi:10.1073/pnas.1218525110 (2013).
7. Brazma, A. et al. Minimum information about a microarray experiment (MIAME)-toward standards for microarray data. Nature genetics 29, 365-371, doi:10.1038/ng1201-365 (2001).
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