腫瘤的三種復發詭計：勇猛的CAR-T療法也擋不住 | 摸象記_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2019-06-17 11:29
******撰文 |**菜菜
「摸象記」專欄開篇薦語
菜菜是我在微博上輾轉認識的科研一線人員，至今不知姓甚名誰，僅僅通過文字神交。我愛她在微博的論文閲讀筆記(@菜菜_hs)，信手拈來，將刻板的論文解釋得活潑有趣。然而，我們科研工作者都有個共同的特點，一旦寫下的文字要正經八百發表，就不由自主神經繃緊，生怕描述不準誤導讀者。而菜菜在《返樸》的系列文章儘管比微博上嚴肅了很多，卻依然能做到深入淺出，特色鮮明，是當之無愧的科普達人。我們請她設立專欄，她自取名「摸象記」，科研人員本色盡顯。
——顏寧
而我們這些搞基礎科研的人，在面對這個自然界茫茫多的可能性時，在無垠的偶然裏，可以説是從事着一份盲人摸象般的工作，只能盡力去更多地瞭解這些自然選擇的真相和邏輯，以便更好地推測有可能會發生的狀況，從而尋找和準備更多的對策。
説話之間，羣豪已將十八尊羅漢象都扳轉身來，除了極右首的降龍羅漢，極左首的伏虎羅漢之外，餘下十六尊羅漢背後各劃了一字，自右至左的排去，十六個大字赫然是：“先誅少林，再滅武當，惟我明教，武林稱王！”
殷天正、鐵冠道人、説不得等人不約而同的一齊叫了出來：“這是移禍江東的毒計！”
羣豪見這十六個大字張牙舞爪，形狀可怖，想到少林寺羣僧慘遭橫禍，這筆帳卻要算到明教頭上，無不戚然有憂。
（圖文不符是劇組的鍋）
——《倚天屠龍記》第二十三回
“靈芙醉客綠柳莊”
《倚天屠龍記》中趙敏血洗少林，嫁禍明教的篇章一直是影視改編繞不過去的重頭戲。然而，會耍“移禍江東”這條詭計的，絕不僅僅是金庸筆下“雖然美麗卻不可愛”的趙敏，還有我們今天要介紹的主角：一種“豈止聰明簡直狡詐”的腫瘤。
今年三月，斯隆-凱特林癌症研究所（Sloan Kettering Institute）的Michel Sadelain團隊在Nature 雜誌發表了一篇關於腫瘤耐藥性的論文。他們通過研究小鼠模型，發現一種腫瘤能夠採用類似“移禍江東”的方式，來逃脱CAR-T免疫療法攻擊，並解釋了這一新的機制**[1]**。
在解釋這條“詭計”之前，我們先介紹一下CAR-T免疫療法。
CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體T細胞療法）的簡稱，是一種比較新式的腫瘤免疫療法。它把病人自身免疫系統的T細胞提取出來，經過體外培養和改造，給這些T細胞裝備上特殊分子，使它們能識別並攻擊特定的癌細胞，再把改造過後的T細胞注射回病人身體，由這些T細胞針對癌細胞的免疫反應來消滅癌細胞。
CAR-T療法的關鍵之一，就是要給T細胞裝備能識別特定癌細胞的分子，就像裝備特殊的探測器。被改造以後的T細胞就成為CAR-T細胞，它們在身體內四處遊走，一旦探測器接收到來自別的細胞表面的特異信號，就會激活CAR-T細胞，發動攻擊，把帶信號的細胞當作敵人消滅掉。
假如T細胞是個習武之人，投入少林、武當門下（就好比裝備好的CAR-T細胞），走在路上，看見另一個人舉着“先誅少林、再滅武當、惟我明教、武林稱王”的標語招搖過市，會要怎麼做呢？
當然是揍他啊……
怎麼揍呢？
在最近的一篇JEM論文裏，我們可以看到用活體熒光成像在小鼠模型裏拍攝到的CAR-T細胞暴揍/殺滅癌細胞的工作過程**[2]**:
其中，白色熒光的是急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）的癌細胞，綠色熒光的就是經過改造的CAR-T細胞，能特異地探測到B-ALL癌細胞並發動攻擊，而發出的藍色熒光呢，就是癌細胞被攻擊後開始凋亡的標誌。
從圖右的放大部分，可以清楚地看到一個綠色的CAR-T細胞在白色的癌細胞上逗留/撕扯了一會，白色的癌細胞就迅速地顯出了藍色的死氣來，而腫瘤殺手小尖兵CAR-T細胞，也不流連戰場，迅速離開這個被殲滅的癌細胞，奔着下一個帶信號的癌細胞去了。
這些被改造的腫瘤殺手小尖兵CAR-T細胞，其實無法分析對手究竟是不是癌細胞，只能分得清有沒有信號：有信號就幹掉它，沒信號就放開它。
設想一下，如果正常細胞也攜帶着這個信號分子，T細胞就會不分青紅皂白地發動攻擊，直至全軍覆沒、不死不休，從而帶來很大的毒副作用。
因此，這個信號分子的特異性就非常重要。
還是用《倚天屠龍記》裏的明教和少林做個比方呢：我們知道明教的人喜歡穿白色的衣服、有個鮮明的火焰紋章，還滿好認的，而少林以前看明教就是不爽啊，都要殺上光明頂去除魔衞道了。
——如果少林弟子只要看見穿白衣服的人，就衝上去除魔衞道，這個就很累了，而且誤傷率也肯定是很高的。
——如果少林弟子只要看見火焰紋章，就衝上去除魔衞道，其實也不太對，因為萬一對方並沒有做過什麼壞事，亂造殺孽也是不好的。
——但是，要是有個人當着他們的面舉起“先誅少林……”的橫幅招搖過市呢？
——明教的人，只要掩飾得好，不穿白袍子、不佩戴火焰紋章、更不要舉着什麼招搖過市的橫幅，只要讓人看不出身份來，哪怕心裏想着“先誅少林”呢，也大可以瀟灑轉身、揚長而去啊。
——那，假如普通老百姓在家門口掛出個“先誅少林……”的大橫幅，你猜，奔着光明頂去的少林弟子們經過這户人家門口，又會做些什麼呢？
……
特異性，就是明教人士和其他所有人都不一樣的點、專屬明教的點。找到這樣的點，才不會誤傷老百姓。
但是，由於癌細胞都是從正常細胞癌變產生的，實際上是很難找到僅僅存在於癌細胞表面、卻不存在於正常細胞表面的信號分子的。
目前，CAR-T療法在臨牀上取得的成功，大都是在由B細胞發展成的腫瘤中，比如B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma，NHL）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBL）以及急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）。這是因為被現有技術改造的T細胞，能特異識別B細胞表面抗原，從而把病人體內所有的B細胞——不管是癌還是正常細胞——一股腦兒全都消滅掉。畢竟，一個人即使沒有了正常的B細胞還是可以活下去的，這麼做問題不大。
但是，假如沒有了正常的神經細胞、血管細胞、皮膚細胞，人就比較痛苦了。所以CAR-T療法還未能針對其他細胞——這也是CAR-T目前在實體瘤裏尚未取得突破的原因之一。
NEJM在2018年7月發表過CAR-T界兩位大佬Carl June和Michel Sadelain的綜述文章，介紹了CAR-T的發展、應用、毒性、挑戰和前景**[3]**，大家可以點擊文末“閲讀原文”，查閲NEJM醫學前沿翻譯的中文版。
可免費閲讀全文。https://nejmqianyan.cn/article/YXQYra1706169?sg=AbW1NGsHw3NxPd6F
CAR-T療法的誕生，很大程度上要歸功於Michel Sadelain醫生等人從上世紀九十年代早期就開始潛心研究怎樣改造T細胞、讓它們攻擊癌細胞。
而CAR-T療法後來能成功走向臨牀應用、並走入大眾視野，則與費城兒童醫院的Carl June醫生用CAR-T試驗療法成功治療了Emily Whitehead小姑娘的故事分不開的。
一名叫Emily Whitehead的小姑娘在五歲時不幸患上急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）。B-ALL是一種在兒童中最常見的白血病，治癒率高達85-90%，但是那另外10-15%的難治、易復發患者的病情就比較棘手，存活率很低。
（來源：http://emilywhiteheadfoundation.org/emily-whitehead-story/）
而Emily小姑娘患上的B-ALL，就是難治的這一種，在經過化療、骨髓移植以後仍然復發，到了無藥可救的階段。當時費城醫院剛啓動CAR-T療法的臨牀試驗，Emily幸運地成為了第一個接受這種療法的兒童。
Emily的T細胞被改造之後，回到她的體內，非常積極地清除癌細胞，在它們努力消滅白血病過程中釋放出的大量細胞因子，一度到了令Emily的身體無法承受的程度。這是醫療團隊事先完全無法預料的危險狀況，險些令人措手不及。
而巧合的是，Carl June醫生的女兒因為患有類風濕關節炎，正在接受抑制同一種細胞因子的治療，這讓Carl June能夠迅速地做出判斷，爭分奪秒地找到有效藥，控制住了Emily的細胞因子風暴，救了Emily的命，也救了CAR-T——Emily從細胞因子風暴中活了下來，CAR-T療法旗開得勝，治好了她的白血病。
今年，Emily 14歲了。她無癌生活七年，有一個以自己名字命名的基金會，專門為腫瘤研究治療募款（http://emilywhiteheadfoundation.org/）。
隨着Emily的例子被媒體廣泛報道，CAR-T療法也走到聚光燈下。幾家公司為了搶頭籌，戰得如火如荼，吃瓜羣眾看得好不熱鬧！後來還是諾華的藥物Kymriah搶先一步，於2017年8月成為首個獲得FDA批准上市的CAR-T療法。而Kite公司的藥物Yescarta則緊隨其後，於同年10月獲批。
想想CAR-T療法的複雜程度，就知道它一定很貴，據説諾華的Kymriah好像是要40w+美刀？要是不考慮價格的話，對那些無藥可救的患者來説， CAR-T確實賦予了他們生存的機會。
Nature Medicine雜誌去年10月在一篇論文中附帶總結了多個CAR-T臨牀試驗的結果，在369個接受CAR-T治療的病例中，僅有79例復發**[4]**，對於已經別無選擇、絕境中的患者來説，這樣的成功率，還是很高的，很不容易。
01
在那些經過CAR-T治療後復發的病例中，很多都是因為癌細胞學會了自我調整，不再表達能被T細胞識別的特殊信號，從而逃脱了被消滅的命運，才導致了白血病的捲土重來——就好比是，放棄白袍子、火焰紋章和橫幅等一切可識別信號的明教徒，變得和普通路人一樣，也就躲過了少林團隊以及六大門派的圍攻。
02
上面提到的這篇論文**[4]**，講述的是由來自CAR-T重鎮費城的團隊發現的、另一種與CAR-T製造技術有關的白血病耐藥、復發的機制：一位B-ALL患者的T細胞通過抽血被提取出去、在體外培養和改造的同時，有一個白血病胚細胞也混在T細胞當中，接受了改造，最終導致其白血病復發。
“白血病胚細胞被改造”的結果，就是它表面的特殊信號被掩蓋了，不再被T細胞識別，從而逃脱了攻擊，再不斷自我複製，從星星之火變成燎原——這就相當於是明教的人剃光頭髮、混進了少林當卧底、在光明頂覆滅之後再捲土重來吧。
費城的研究團隊又仔細分析了其它患者樣本，發現這個情況是無獨有偶的，因此這算是一種新的抗藥復發機制。這説明，現在已經很嚴格了的CAR-T製造技術，還是需要不斷改進，才能在體外培養改造的T細胞中更嚴格地避免癌細胞的污染、以及隨後可能會產生的抗藥性。
03
而 “移禍江東”，就是現在發現的第三種癌細胞對CAR-T療法抗藥、復發的方式了。
研究人員發現，有一些經過CAR-T治療後復發的患者，他們的癌細胞還保留着能被T細胞識別的特殊信號——雖然表達水平有所降低，畢竟這些信號還在，為什麼T細胞不能識別信號、殺滅癌細胞呢？
通過在小鼠模型裏的研究，他們發現，癌細胞是通過一種叫做“胞啃作用”（trogocytosis）的方法，把自己身上的特殊信號給轉移到T細胞身上去了**[1]**——這樣一來，不但降低了癌細胞自己的特殊信號、減少了被攻擊的可能，還能引起T細胞之間的自相殘殺和疲敝——T細胞減少攻擊性，癌細胞也就躲過了一劫。
這個，差不多就是在六大派圍攻光明頂之際，崑崙派的營地被掛上了“先誅少林……”的橫幅，從而引發六大派內鬥、光明頂得以喘息的意思吧。
不是啊，其實不是的。
劍橋大學有位卷卷頭髮的Gerard Evan先生，最近在Nature上發表了一篇書評文章，評論Michael S. Kinch 的新書 The End of the Beginning: Cancer, Immunity, and the Future of a Cure 的時候，對科普寫作中常見的把癌細胞擬人化的寫法，提出了一定的批評，認為這種寫法會誤導讀者對腫瘤細胞科學的理解。（https://www.nature.com/articles/d41586-019-01100-1）
他是這麼説的：“癌症沒有大腦、沒有計劃、沒有自由意志；它們既沒有美德也不存在惡意。對於癌細胞來説，不存在‘粗心’或者‘大膽’的做法，沒有所謂的細胞決定不執行常規功能的‘選擇’，也不存在主動利用T細胞當作盾牌的做法。癌細胞沒有邪惡的主觀意志，它們只是由於軟件故障而自動運行的機器人。”
Cancers have no brain, no plan, no free will; they bear neither virtue nor malice. Cancer cells do not exhibit “carelessness” and are not “audacious”; there are not “choices by a cell not to perform its regular housekeeping chores” or to use T cells as “human shields”. Cancer cells are automatons that act because of corrupted software, not evil purpose. We must never forget that people with cancer are patients — not contestants locked in some epic struggle with their disease.
我覺得他説的是很有道理的。雖然我自己在跟別人解釋一些現象的時候，也免不了會用到擬人的説法和比喻。
但是，癌細胞並沒有心機、不會思考，它們也並沒有主動地刻意設計出各種逃脱CAR-T療法（或者其它療法）的生存策略。
癌細胞的耐藥和復發，與英國斑點蛾、耐藥細菌一樣，都是自然選擇的結果：不同的癌細胞在不同的時間、地點做着不一樣的動作，那些被抗癌療法殺死了的，便是被殺死了，變成過眼雲煙。但是在數不勝數的癌細胞中，倘若剛好其中有細胞能夠偶然地逃脱療法、偶然地存活下來、偶然地捲土重來……這些經過抗癌療法的篩選後還活着、復發的癌細胞後代，就會造成新的、可能更大的麻煩，自然也就被發現了。
而我們這些搞基礎科研的人，在面對這個自然界茫茫多的可能性時，在無垠的偶然裏，可以説是從事着一份盲人摸象般的工作，只能盡力去更多地瞭解這些自然選擇的真相和邏輯，以便更好地推測有可能會發生的狀況，從而尋找和準備更多的對策。
希望有一天，我們知道的足夠多，就可以兵來將擋、水來土掩，能給癌症患者提供更安全有效不復發的治療方法。
有王告大臣：“汝牽一象來示眾盲者。”……時彼眾盲各以手觸，大王即喚眾盲各各問言：“象類何物？”觸牙者即言“象形如蘿菔根”；其觸耳者言象“如箕”；其觸頭者言象“如石”；其觸鼻者言象“如杵”；其觸腳者言象“如臼”；其觸脊者言象“如牀”；其觸腹者言象“如甕”，其觸尾者言象“如繩”。
——《瞎子觸象》
作者（自我）介紹：菜菜，科學女青年，哈佛醫學院講師。
參考文獻
1. Hamieh, M. et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature 568, 112-116, doi:10.1038/s41586-019-1054-1 (2019).
2. Cazaux, M. et al. Single-cell imaging of CAR T cell activity in vivo reveals extensive functional and anatomical heterogeneity. J Exp Med, doi:10.1084/jem.20182375 (2019).
3. June, C. H. & Sadelain, M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. The New England journal of medicine 379, 64-73, doi:10.1056/NEJMra1706169 (2018).
4. Ruella, M. et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nat Med 24, 1499-1503, doi:10.1038/s41591-018-0201-9 (2018).
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《返樸》，致力好科普。國際著名物理學家文小剛與生物學家顏寧聯袂擔任總編，與幾十位學者組成的編委會一起，與你共同求索。關注《返樸》（微信號：fanpu2019）參與更多討論。二次轉載或合作請聯繫[email protected]。
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