探訪全球第一大青蒿素工廠：年產青蒿素70噸_風聞

        青蒿素是治療瘧疾特效藥的重要原料藥。6月17日，屠呦呦的青蒿素研究團隊在青蒿素應用上取得突破。為進一步瞭解青蒿素的生產情況，中新社記者前往與屠呦呦團隊緊密合作的一家青蒿素生產企業-廣西仙草堂製藥有限責任公司。該公司是中國最大的青蒿素生產企業，年產量佔全球三分之一。

　　仙草堂公司位於廣西柳州市融安縣，經過十餘年的發展，該公司逐漸壯大，年產青蒿素70噸。2016年，仙草堂公司與屠呦呦團隊達成合作，在青蒿種源、種植和後續產品的開發技術上得到屠呦呦團隊的大力支持。隨着屠呦呦團隊在青蒿素治療紅斑狼瘡上取得突破，仙草堂公司總經理蘭樹思對青蒿素生產的未來抱有很大的期待。

　　廣西仙草堂製藥有限責任公司總經理蘭樹思：“青蒿素在治療紅斑狼瘡上的應用，據説已經進入到(臨牀試驗)二期，反應還是比較良好的，那也就是説，將來對於青蒿素這個方面的需求，肯定會成倍的增加，提升企業生產效益肯定是有幫助，我認為更大的是社會效益，因為有更多的患者得到及時的治療，有效的治療，這是我們所希望看到的。”

　　融安縣地處黔桂石漠化片區，7個鄉鎮為喀斯特地貌，相當多的荒山坡地不適宜農作物，但是適宜青蒿生長。為此，屠呦呦團隊將一個青蒿素種質資源庫設在融安。資源庫分別通過零下80度、零下20度和常温的方式對上千種青蒿種子進行保存，最長保存期限能達50年之久。除了保存，資源庫還對野外採集來的優秀種苗進行培育和擴大，提高青蒿種苗中青蒿素的含量。

　　廣西仙草堂製藥有限責任公司技術部部長謝剛：“就是把我們從地裏面選的比較好的種苗，通過這種組培的方式保存起來，可以把種苗保存，另一個功能就是説，可以把我們的種苗再擴大。一代會比一代的青蒿素含量更高，等於是説沒有上限的，一年會比一年選上來的更好，都是在好裏面再選好的。”

　   過去20餘年間，青蒿素聯合療法在全球瘧疾流行地區廣泛使用。據世衞組織不完全統計，青蒿素在全世界已挽救了數百萬人的生命，每年治療患者上億人，青蒿草成為“救命草”。而再過一個月，青蒿將迎來收穫季節，屆時青蒿草也是種植户們的“致富草”。

　　青蒿種植户朱太光：“我總共種有200畝，一畝(乾草產量)大概是兩百公斤，大概一畝能掙1500(元)左右。”

　　近年來，融安縣出台專項獎補政策，建檔立卡貧困户種植青蒿每畝有 500元補助，最低產量達到每畝200斤以上就有500元補貼，貧困户種植每畝青蒿毛收入最高能超過2500元。以此引導和扶持當地羣眾發展青蒿生產，使成本投入小、管護強度低的青蒿產業成為幫助地方羣眾增收的支柱產業。

（中新網　　王以照 廣西柳州報道）

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攜帶諾貝爾光環的青蒿素如何高飛

作為青蒿素的發明國，中國青蒿素產業在國際市場上卻是配角，市場份額不到10%，甚至不及印度。得不到國際組織的GMP認證，是中國青蒿素製劑不能走向國際大宗公立訂購市場的主要原因。

《財經》雜誌□本刊記者 孫愛民/文

北京時間2015年10月5日下午5點30分，諾貝爾委員會宣佈2015年諾貝爾生理學或醫學獎得主，中國中醫科學院終身研究員兼首席研究員屠呦呦，與愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾、日本科學家大村智分享了該獎項。

當日，像很多人一樣，逯春明的微信羣組與朋友圈着實被“諾貝爾”、“青蒿素”、“屠呦呦”刷了屏。逯春明目前擔任上海復星醫藥產業公司的總裁助理，而他此前的東家北京華方科泰醫藥公司，曾經與屠呦呦合作，開發了雙氫青蒿素哌喹片。

屠呦呦最突出的貢獻就是帶領科研組創制了具有國際影響的新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。

瘧疾是世界性傳染病，每年感染數億人，並導致幾百萬人死亡。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚能迅速消滅人體內瘧原蟲，對腦瘧等惡性瘧疾有很好的治療效果。據世界衞生組織(WHO)統計，2000年-2013年間，全球瘧疾死亡率下降了47%，約430萬人免於死亡。其中，青蒿素類藥物發揮了重要作用。

　　一位知情人士向《財經》記者透露，屠呦呦團隊為申報諾貝爾獎已經努力了兩年多的時間，一個月前知曉有希望問鼎。最終，曾舉全國之力的青蒿素研究成就了屠呦呦。

上世紀六七十年代，中國動用數十個單位、500多名科研人員，用五年時間篩選了4萬多種化合物和草藥，最終屠呦呦從中篩選出青蒿，併發明用沸點只有35℃的乙醚來提取青蒿。至今，青蒿素藥物是國際組織在非洲抗瘧的主力軍，也是當前中國被國際承認的唯一創新藥物。

然而，曾經跟屠呦呦有過不少交流與合作的逯春明，對這天的意外之喜卻有着別樣的感受。中國的青蒿素產業在國際市場上是配角，佔國際市場份額不到10%，甚至不及印度。即便是原料藥出口方面，也大不如以往。

得不到國際組織的GMP認證，是中國青蒿素製劑不能走向國際大宗公立訂購市場的主要原因。

　　原料大國的微小市場

除東非幾個國家與越南有少量的青蒿種植外，有着獨特地形、光照、土壤特點的中國是青蒿的主要種植國。然而，作為青蒿素的發明國，中國的青蒿素產業在國際上並沒有贏得與其相匹配的地位。

　　目前，全球青蒿素市場被瑞士諾華集團、法國賽諾菲集團與印度的仿製藥藥企主導，中國的市場份額只有不到10%，甚至行業人士估計在3%到5%之間。

2012年，國內青蒿素原料產量為200噸至220噸左右，其中諾華公司的消耗量約達到50噸，印度兩家公司分別消耗約40噸和30噸，這三家公司的消耗量佔了國內原料產量的一半。三者均為WHO的供貨商，另外有40噸左右的原料被各種渠道轉銷到印度。

這些原料配以輔料經一定工藝後可製成青蒿素類藥物可口服、可通過肌肉注射或靜脈注射，甚至可製成栓劑，使用簡單便捷。

北京華方科泰製藥公司市場部依據海關出口記錄做出的統計顯示，2014年中國青蒿素製劑出口為3000多萬人份，佔國際製劑市場份額的8%－10%。

國家食品藥品監督管理總局(CFDA)數據顯示，目前中國共有53條與青蒿素這一藥物相關的藥品批文，涉及16種產品，包括青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等原料藥，雙氫青蒿素片、蒿甲醚片、注射用青蒿琥酯等製劑，共涉及24家藥品生產企業。北京華方科泰製藥公司總經理包軍告訴《財經》記者，上述企業大部分是給境外藥品公司做代工，僅有5家企業在國內擁有抗瘧藥青蒿素的批文。

中國是青蒿素相關藥品原料藥的主要出口國，一度為世界青蒿素藥品生產供應了90%的原料藥。最多時，國內曾有上百家企業出口青蒿素原料。

青蒿的採收季是8月份，與國際上抗瘧藥需求高峯不同步，這成為青蒿素原料價格常常不規律波動的重要因素。2011年，青蒿的價格曾經達到每公斤4000元，而今年僅有1200元。由於市場價格波動太大，相當一部分原料供應商相繼退出市場。逯春明説：“現在是原料藥價格的谷底，很少有青蒿素原料藥工廠賺錢。”

一位不願具名的藥企負責人稱，兩個月內他將成立新的公司，徹底從青蒿素中脱離出來。“青蒿素藥品利潤空間太低了，如果一家公司只是生產青蒿素，沒有其他項目或者產品打包生產，賬是平不了的。”

從青蒿的花、葉片和莖中提取青蒿素的傳統工藝，雖然對青蒿素原料的價格影響很大，但仍舊是目前獲取青蒿素的主要方式。青蒿素為熔點156℃－157℃的白色針晶，分子式為C15H22O5，分子量為282，不溶於水，這些來自屠呦呦的研究測定結果，是傳統提取工藝的基礎。

2006年，蓋茨基金會資助美國加州大學伯克利分校的研究團隊，用遺傳工程的方法以酵母菌生產青蒿酸，再進而用以合成青蒿素。據國際著名科學期刊《自然》報道，該技術在2013年轉讓給了賽諾菲。賽諾菲稱，目前有能力每年用這種方法生產50噸到60噸青蒿素，能滿足全球三分之一的需求量。該產品已於2014年8月上市。

不過，逯春明對這一技術在短期內實現產業化並不看好。他説，該技術在合成青蒿酸後，需要用光化學合成技術將之再合成青蒿素，這一步耗費的成本很高。“未來，化學合成也許會替代傳統的青蒿素提取方法，但短期不會發生，所以青蒿與青蒿素的價格波動還會繼續發生。”

　　兩道關卡

“因青蒿素獲得諾貝爾獎，最多隻是對這個產業內人的心氣有所提振，對中國青蒿素產業不會有實質性的影響，對國際市場格局、PIC認證都不會有實質影響。”從事青蒿素藥物研發20多年的逯春明並沒有一直沉浸在諾獎的興奮之中。

逯春明口中的PIC認證，是指“國際藥品監查合作計劃”認證，它與WHO的PQ認證(供應商預認證，WHO Pre-qualification)是藥品製劑進入國際主流市場必經關卡。

要想進入以上國際組織的藥品採購清單，必須要經過一定的GMP認證，其中最主要的就是WHO-PQ認證與PIC認證。而正是這兩道關卡，卡住了中國青蒿素生產企業。

所謂GMP，是一套適用於製藥、食品等行業的強制性標準，要求企業從原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面按有關法規達到衞生質量要求。

在中國，製藥企業除了要嚴格按照國內的GMP制度進行生產外，如果產品要出口，還要通過市場所在國醫藥管理部門的GMP認證，由國際機構與組織大宗採購的，要通過WHO的PQ認證。

近年來，國內藥企紛紛申請FDA、歐盟EDQM(歐洲藥品質量和健康管理局)、WHO的認證。2014年，中國藥企通過向歐盟各成員國提出申請，共獲得87張歐盟GMP證書。更多的企業在認證時未能通過，通過的藥企因生產管理問題被警告，甚至“收回證書、中止進場”。

根據歐盟EDQM的公開消息，近年來在被暫停的COS證書(歐洲藥典適用性證書)中，中國藥企佔據了相當大的比例。在2008年核查過的生產現場中，中國有21%的藥企不符合要求，這一數字2009年上升到35%。

藥企往往會敗在現場檢查這一關，主要問題集中在數據不完整上，包括數據管理不充分、數據不準確、分析報告造假、記錄更換內容、重抄記錄、多處日期和簽名不一致等。

據瞭解，中國青蒿素及其衍生物的藥品生產行業中，只有桂林南藥的注射用青蒿琥酯於2014年6月通過了WHO-PQ認證，但這只是注射劑，在抗瘧市場上用量較小。片劑中，目前還沒有任何一家國內藥企通過認證。

抗瘧藥物市場是一塊大蛋糕。據WHO估計，全球每年有接近2億人感染瘧疾，32億人面臨罹患瘧疾的風險。這塊特別的大蛋糕由公立市場把控，即由WHO與蓋茨基金會、全球基金等國際機構與組織計劃採購。

據逯春明估計，僅全球基金每年用於抗瘧方面的預算就有20多億美元，其中相當大一部分用於購藥。

認證決定份額。2011年《望東方週刊》報道，在佔總額80%以上的青蒿素公立市場上，諾華公司佔50%左右，賽諾菲公司佔20%左右，印度企業佔20%，中國佔不到10%。據業內人士透露，如今這一格局在發生變化，印度從第二集團軍躍升到第一集團，市場份額上升到50%左右，升級的原因在於近幾年印度的幾家青蒿素藥企的仿製藥，都通過了WHO-PQ認證。

不能通過認證，無法進入國際組織與機構的大宗採購清單，國內的青蒿素製劑企業只好自行推銷，在非洲、東南亞建立銷售網點，甚至合作開建工廠，企業只需要通過非洲、東南亞國家的GMP認證即可，而這些國家的認證相對靈活一些。

曾在非洲開闢青蒿素藥品市場長達十年之久的逯春明，成為名符其實的非洲專家，目前兼任中國非洲問題研究會副會長。在逯春明看來，中國青蒿素藥企認證之路的艱難，有一定的歷史原因。

1981年10月，在北京召開的由WHO等主辦的國際青蒿素會議上，屠呦呦以首席發言人的身份作《青蒿素的化學研究》的報告，全面介紹了青蒿素在抗瘧方面的作用，這引起了國際製藥界的廣泛關注。由於當時中國沒有專利保護制度，國外藥企得以大量開發。至2002年，WHO把青蒿素的衍生物列在基本藥物清單中。

從1981年到2002年，本應是中國青蒿素企業走向世界的最好時機。然而，中國從1985年才開始有了第一部《藥品管理法》，同年開始實行藥品註冊管理制度，而當時國外藥企已經開始對青蒿素進行全面的研究與開發。

上世紀90年代，到中國藥企考察的WHO官員目睹了藥企GMP控制的不足，致使中國的青蒿素藥品無緣WHO藥品推薦名錄。

“青蒿素從問世到推向市場，中國藥企的質量管理一直到2000年前後都還沒有與國際接軌。”逯春明對《財經》記者説，2011年頒佈的新版GMP標準雖然理論上與國際標準接近，但實際對標準的執行還是有差距。

20年前，年輕氣盛的逯春明對WHO不認可中國藥企的生產與質量管理控制表示“不服氣”，認為當時是國際組織故意刁難中國企業。20多年過去了，逯春明説，“即便是現在，我們距離人家的標準、企業GMP還是有一定的差距。”

作為仿製藥大國，印度的青蒿素藥企之所以能順利拿到國際認證，主要在於該國藥監部門對製藥企業的嚴格監管。美國國際貿易委員會認為，印度製藥業的競爭力除了會説英語的低成本研發人才，大量美國食品藥品管理局(FDA)認證的工廠也起到關鍵作用。

中國醫藥質量管理協會副會長孫新生接受《財經》記者採訪時表示，印度借鑑美國FDA的藥品監管手段，吸收美國製藥行業的做法，推動本國仿製藥企業加強研發、升級製備工藝。

1984年Cipla成為印度第一家拿到FDA認證的藥企，之後整個行業不斷跟進。至2014年擁有約550家獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)認證的藥廠，有近200個藥品進入WHO採購目錄。包軍告訴《財經》記者，印度的5家青蒿素相關藥品的仿製藥公司都已通過WHO-PQ認證，為印度青蒿素產品搶佔國際市場份額奠定了基礎。

中國醫藥企業管理協會副會長駱燮龍認為，歐盟GMP認證強調全過程的動態監管，而國內不少企業在標準對接方面觀念較落後，甚至有些標準是為了應付檢查的。“企業生產應堅持動態達標，而不只是在最初認證的時候滿足要求。”

其實國際認證並不難，如果企業能像屠呦呦發明青蒿素一樣，摒棄浮躁，按照新版GMP規範生產，堅持幾年就能通過認證。昆明製藥行政總監孟立透露，昆藥的蒿甲醚注射液與華方科泰的有口服制劑雙氫青蒿素哌喹片都已經申請了WHO-PQ認證，兩者有望在半年內通過認證。

只要認證通過，中國青蒿素藥品走向國際市場將不是問題。包軍分析，“從市場競爭格局來看，中國憑藉優勢能與印度共同主導這個市場。”

（2015.10.12 《財經》雜誌）