像青蒿素這麼便宜的好藥，實在太少，不努力挖掘，説不過去_風聞

從化學原理上做一個梳理吧，給希望深度理解的，有專業背景的朋友一個思考脈絡。

先看青蒿素的結構。

青蒿素之所以能抗瘧疾，最重要的就是其中的過氧橋鍵。怎麼知道的呢？一個一個基團改造嘗試，發現把過氧橋鍵反應掉時，分子沒有抗瘧疾效果了，因此過氧橋結構是關鍵。

再仔細思考，過氧橋鍵從化學上講，容易和Fe2+（二價鐵）反應，被切斷打開，生成自由基化合物。説到Fe，毫無疑問，生物中，血紅素中含鐵最多。而非常不巧，瘧原蟲成熟滋養體階段，其血紅素會達到一個非常高的濃度。

這樣，服用的青蒿素，就會在瘧原蟲體內被活化，生成大量自由基，烷基化寄生蟲蛋白，從而殺滅寄生蟲。

詳細機理由王繼剛老師在2015年，通過化學蛋白質組學分析給出，給出了青蒿素作用於瘧原蟲的124個蛋白。Nature Communications volume 6, Article number: 10111 (2015)

明白了上述機理，就應該明白，青蒿素的耐藥性問題是不太難解決的，甚至不應該用產生抗藥性這個定義。這也是屠呦呦先生團隊，在今天公佈的消息中，需要強調的核心。不必擔心耐藥性的問題，青蒿素在很長一段時間，都將是核心抗瘧藥物，拯救數億人的性命。

為什麼大家這麼關心瘧原蟲耐藥性的問題？

因為瘧疾很厲害，真的很厲害，容易傳播，而且致死率極高，牛逼程度，堪比非典。康熙爺當年要不是有奎寧，就直接一波被瘧疾帶走了。瘧疾給人類帶來的威脅，超乎你們想象；世界衞生組織，重視瘧疾的程度，超乎你們的想象。

奎寧固然神奇，可是現在已經有了抗奎寧的瘧原蟲了，其它瘧疾特效藥也差不多，基本上都有了耐藥性了。青蒿素可以説是最後一道防線，這道防線如果失守，將帶來人類史上一場浩劫，死上幾千萬人也不稀奇。

但是理解了青蒿素抗瘧疾機理，就會明白，這真的是大自然的饋贈，青蒿素不一樣。

大部分藥物都是靶向作用於病原體的某個至關重要的蛋白，病原體因為該蛋白失去功能，而死亡。相應的，如果突變出某個不懼怕該藥物的蛋白，就會活下去，即產生耐藥性。

但青蒿素的殺傷機理是通過自由基烷基化數百個瘧原蟲蛋白，單個蛋白靶點的突變不太可能引起耐藥性。

​事實上，僅僅需要延長服用青蒿素的時間，就可以幹掉所謂產生“耐藥性”的瘧原蟲。

參見這篇大作 N Engl J Med 2014; 371:411-423，97.7%的產生”耐藥性”的瘧疾，都可以通過延長服藥時間，輕鬆解決。

我們來思考一下原因。

這應該是因為青蒿素的藥代動力學的問題。青蒿素在血液中的半衰期很短，而瘧原蟲體內血紅素含量，在其整個生命週期中，波動很大。所以，所謂“耐藥性”的瘧原蟲，就是改變了自己生命週期的瘧原蟲，可以躲開青蒿素在血液中濃度最高的時期。因此，簡單地加大青蒿素用量和延長服用時間，就可以輕鬆清除這些虐原蟲。

這是其它抗瘧藥物不具備的！其它抗瘧藥物一旦失效，就是真的失效了，延長時間是沒用的!説幾句題外話，我們看看如下結構。

10位碳是羰基時，就是青蒿素。但是青蒿素水溶性極差，脂溶性也一般，藥代動力學不優秀，想抗瘧疾，將其改良，是必須的。

R取代基為H時，稱為二氫青蒿素。研究表明，其抗瘧活性比青蒿素高一倍！

這就好辦了，繼續，把R變為甲基，就是大名鼎鼎的蒿甲醚，目前，蒿甲醚聯合本芴醇，是抗瘧的推薦手段。

為了提高青蒿素的水溶性，還可以把R變為酯基，當R為琥珀酸單酯時，效果最好。這也就是大名鼎鼎的青蒿琥珀酯。

治療紅斑狼瘡的青蒿素衍生物，也是二氫青蒿素衍生物，是SM934，水溶性很好。其實就是R取代基變成了乙胺基。

//看到有朋友比較關心狼瘡的問題，稍微補充一下，我調研的實驗結果。臨牀和動物研究均表明青蒿素對狼瘡有潛在的有益作用。使用青蒿素和其衍生物，可以有效改善患者症狀，降低抗體和蛋白尿水平，減少腎損傷和減少潑尼松的使用。詳細的動物研究表明，青蒿素的作用機制可能包括調節T細胞亞羣，抑制B細胞的活化和炎性細胞因子的產生，以及阻斷NF-κB信號轉導途徑，從而起到抗炎和免疫調節的作用。 總之，除了抗瘧疾作用外，青蒿素衍生物還具有許多藥理學特性，特別是可能有助於治療SLE。 未來為了支持該治療方案的廣泛臨牀應用，有必要進一步闡明其治療機制。

青蒿素及其衍生物，不僅僅可以保護我們一代又一代人免受瘧疾的威脅，還有治療紅斑狼瘡，治療癌症的潛力。以過氧基團為核心的青蒿素結構仍然有着很大的藥用潛力，相關研究完全可以繼續輝煌，為人類造福。

不是説其它結構的藥物不好，而是像青蒿素這麼便宜的好藥，實在太少。不努力挖掘，説不過去。

目前臨牀結果，按照屠呦呦先生的説法，叫謹慎樂觀。

我不擔任任何要職，説話可以更沒有顧忌一些，根據實驗室數據，我很樂觀。