青蒿素抗藥性居然可以克服，這是全人類的巨大幸運_風聞

【袁嵐峯，中國科學技術大學化學博士，中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家研究中心副研究員，科技與戰略風雲學會會長】

2019年6月17日，新華社以《屠呦呦團隊放“大招”：“青蒿素抗藥性”等研究獲新突破》為題（http://www.xinhuanet.com/2019-06/17/c_1124631204.htm），報道了諾貝爾獎獲得者屠呦呦團隊的新成果，引起了熱烈的刷屏和點贊。

我本來覺得，作為化學專業，我對醫學所知甚少，這則新聞不在我的解讀範圍之內。但奇妙的是，看到知乎上的一個回答（https://www.zhihu.com/question/329765131/answer/718229630），我發現這裏的原理我居然可以理解個八九不離十，原來這本質上是個化學問題。這個回答來自我的朋友、知乎化學問題的優秀回答者魏俊年博士。

再去看屠呦呦等人在《新英格蘭醫學雜誌》上的論文《“青蒿素耐藥”的應勢解決方案》的中文版（https://www.nejmqianyan.cn/article/YXQYp1901233），確實符合魏俊年的回答。有趣的是，由此還可以引發一些更深入的思考。因此，我打算向大家來深入介紹這個工作。

首先需要説明的是，新華社報道的屠呦呦團隊的成果有三項：克服瘧原蟲對青蒿素的抗藥性，用青蒿素治療紅斑狼瘡，中醫藥進入《牛津醫學教科書》。對於後兩項，三言兩語就能説清楚。事實上，青蒿素治療紅斑狼瘡在2018年初就報道過，我在2018年4月寫介紹屠呦呦和青蒿素的文章（諾貝爾獎後又有突破，屠呦呦發現青蒿素是怎樣的貢獻？ | 袁嵐峯）時就提到了。現在的新進展是進入了第一期臨牀試驗，用屠呦呦的話説：“青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢，我們對試驗成功持謹慎的樂觀。”

新華社報道的青蒿素治療紅斑狼瘡臨牀試驗進程圖解

下面，我們來集中介紹第一個也是最重要的成果：如何克服青蒿素抗藥性？

新華社的報道説的是：“一是適當延長用藥時間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯合療法中已產生抗藥性的輔助藥物，療效立竿見影。”

新華社報道的攻堅“青蒿素抗藥性”進程圖解

你仔細想一想，就會感到很奇怪。第二條很容易理解，如果瘧原蟲抵抗的不是青蒿素而是輔助藥物，那麼把輔助藥物換掉就是。可是第一條是怎麼回事？

用亞洲舞王尼古拉斯·趙四式的語言説，就是：“沒有瘧疾是三天青蒿素不能解決的，如果有，就再來三天。”為什麼這樣簡單粗暴的招數居然是可行的？以前人們為什麼沒想到這一招？

尼古拉斯·趙四

如果你瞭解產生抗藥性的原理，也就是進化論，你就會感到更加奇怪。

達爾文

進化論説的是，生物個體經常發生各種隨機變異。在給定的環境下，大部分變異不利於生存，就被淘汰了。有些變異有利於生存，在下一代中具有這種變異的比例就會擴大。這叫做環境對生物的“自然選擇”。這樣一代一代地選擇下去，經過若干代之後，適應環境的變異就會佔據相當大的比例。因此，藥物相當於對病原體的一種選擇壓力，抗藥性是進化的自然產物。

微生物的生命週期很短，所以進化得很快，往往在很短的時間內就發展出抗藥性。在青蒿素之前，人類本來有奎寧等抗瘧藥，但由於瘧原蟲產生抗藥性，這些藥物都失效了，所以才需要開發青蒿素。

廣而言之，1928年弗萊明（Alexander Fleming，1881-1955）發現青黴素，開啓了抗生素的時代，使人類對很多疾病的治療能力得到了飛躍。但由於人類過多地使用抗生素，醫學家非常擔心會出現抵抗所有已知抗生素的“超級病菌”，使人類再次陷入束手無策的困境。因此，各國都在呼籲大家減少使用抗生素。

弗萊明

瞭解了這些背景，你就會捏一把汗：延長青蒿素的使用時間，難道不會讓抗藥性出現得更快嗎？

敲黑板，這就是要點所在了！

敲黑板

答案十分驚人：瘧原蟲對青蒿素的所謂抗藥性並不是真正意義的抗藥性，延長用藥時間只會殺死瘧原蟲，不會產生抗藥性！

這話是什麼意思呢？我們有一個簡短的解釋和一個詳細的解釋。

簡短的解釋是：大部分藥物破壞的是病原體中的某一種蛋白質，好比一把狙擊槍。病原體如果變異產生另一種不怕這種藥物的蛋白，就產生了抗藥性，這時原來的藥就失效了。

而青蒿素破壞的是瘧原蟲中不特定的大量蛋白質，好比一把散彈槍。瘧原蟲無論再怎麼變異，也不可能同時替換掉這麼多蛋白。瘧原蟲的所謂抗藥性，只是改變自己的生命週期，在青蒿素濃度高的時間裏隱藏起來。因此，延長用藥就可以斬草除根。

由此可見，這裏的關鍵是對青蒿素作用機理的深入理解，這是在2015年由屠呦呦的同事王繼剛等人做出的（Nature Communications，2015，6，10111）。阻止我們延長用藥的，只是我們的無知。當我們理解了原理，延長用藥就成了順理成章的辦法。

正如獨孤求敗的格言：“重劍無鋒，大巧不工！”

我相信，這個簡短的解釋是絕大多數人都能看懂的。如果你對化學有足夠的瞭解，那麼歡迎繼續看詳細的解釋。

詳細的解釋，要從青蒿素的結構開始。

青蒿素的分子結構和立體構型

這張圖來自屠呦呦的諾貝爾獎演講。在青蒿素的結構中，最特別的是什麼呢？是兩個相連的氧原子，在圖中標註為1號和2號氧原子，這種基團在化學中稱為“過氧”。

日常生活中使用的雙氧水，學名叫做過氧化氫，就是一個過氧基團兩端各連一個氫原子，分子式是H2O2。在青蒿素分子中，過氧基團兩端連接的是4號碳原子和6號碳原子，在這兩個碳原子之間搭了一座橋，因此我們把它稱為“過氧橋”。這個過氧橋，就是青蒿素藥用功能的核心。事實上，現在的藥物一般都用的是青蒿素的衍生物，而不是青蒿素本身，而所有的有抗瘧活性的衍生物都包含過氧基團，沒有過氧基團的衍生物都沒有抗瘧活性。

當過氧橋遇到二價鐵離子（Fe2+）的時候，就很容易被打開，變成兩個氧原子連在鐵離子上，形成一個自由基。自由基的化學性質是很活潑的，遇到什麼蛋白都會反應，因此就像前面説的，好比一把散彈槍。

這跟瘧原蟲有什麼關係呢？關係在於，瘧原蟲的生命週期有幾個階段，在它的成熟滋養體階段，會產生非常高濃度的血紅素，而血紅素中就包含二價鐵離子。

因此，瘧原蟲如果在這個階段遇到青蒿素，就會被散彈槍打成篩子。這就是青蒿素的藥效原理。

瘧原蟲對此有什麼反制的辦法呢？改變單個蛋白是沒有用處的，因為青蒿素殺傷的是不特定的蛋白質。瘧原蟲能做的最好的變異，是改變自己的生命週期，在青蒿素濃度高的時候處於環狀體的形態，不產生血紅素，躲過打擊，等到青蒿素濃度消退了再出來大肆活動。

這種策略真令人想起《三體》裏的名言：“藏好自己，做好清理！”

現在我們可以理解，為什麼説瘧原蟲的所謂抗藥性並不是真正意義的抗藥性。真正意義的抗藥性，是把靶向物質替換掉，讓藥物完全失效。而瘧原蟲對青蒿素不能做到這一點，能做的只是躲過打擊而已。只要我們加強給藥，完全可以讓瘧原蟲無處遁形。結論就是：藥不能停啊！

在深入理解以上原理之後，我們就可以產生更多的思考。

2018年7月，我在講治療“慢性粒細胞白血病”的藥物“伊馬替尼”的時候（醫藥的邏輯 | 袁嵐峯），説到它是第一種理性設計出來的藥物，也就是説，先確定了疾病的分子機理，再去尋找對症的分子藥物。這是一個了不起的方法論層面的成就。但青蒿素的故事卻似乎説明，殺傷不特定靶點的藥物更有前途，不容易產生抗藥性。這是一種非常有趣的思路，會啓發人們尋找更多類似的藥物。

伊馬替尼

魏俊年博士告訴我，從歷史的追溯更容易理解這項成果。

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青蒿素在七十年代被發現後，就廣泛用於臨牀，當時定的標準是吃三天。2006年，在柬埔寨發現了所謂抗藥的瘧原蟲，臨牀表現就是三天殺不死。隨後，東南亞其他地區陸續出現類似的青蒿素抗性，並有進一步擴散的趨勢。對此後來也有機理研究，搞清楚了是何種基因突變引起的。

到這裏為止，研究其實還是沿着傳統思路：有藥物，產生抗藥性，研究是哪個基因突變引起的，指導下一代藥物開發。因此，屠呦呦在2015年的諾貝爾獎演説中，強調抗藥性是迫在眉睫的問題，呼籲全世界共同努力。這給我留下了非常深的印象，我在2018年介紹屠呦呦和青蒿素時也特別強調了這一點。

2015年12月7日，屠呦呦做諾貝爾獎演講

可是出人意料的是，有一些臨牀實驗發現，給這些所謂遇到抗藥性的病人多吃幾天藥，居然都治癒了！這是以前從未見過的，因為傳統的抗藥性是多吃也沒用。這就引起了很多人的興趣，做了大量的臨牀實驗和機理探索。

到了今年，屠呦呦團隊比較有把握了，因此一錘定音，要求修改藥典。這就是《新英格蘭醫學雜誌》那篇文章的來歷。

所以整個過程是：有實驗結果在先，然後機理探索和擴大臨牀實驗，現在是向全世界要求修改用藥指南。這是一個非常非典型的過程，大家看到的是最後一步。

那麼，青蒿素“還能再戰五百年”這一點有多大的意義呢？

一直有人在進行新一代抗瘧藥物的研發，但是在價格方面，青蒿素是無可替代的，所以經常被稱為抵抗瘧疾的最後一道屏障。一旦青蒿素失效，抗瘧的成本將急劇上升，對人類將是一場浩劫，會導致上千萬人死亡。

因此，青蒿素的抗藥性可以克服，對全人類是一個巨大的幸運！

讓我們對屠呦呦和所有的科學家，致以崇高的敬意！

最後，順便説一下，許多人一提到屠呦呦和青蒿素就喜歡爭吵一通中醫的問題。在我看來，這是一種情商和智商雙低的行為。如果你想問我對中醫的看法，可以參見我在2018年的文章（諾貝爾獎後又有突破，屠呦呦發現青蒿素是怎樣的貢獻？ | 袁嵐峯），那裏已經寫得非常清楚了。但重要的是，做人做事應該分清輕重緩急，抓住重點。在全人類的生死存亡面前，還在做無聊的口舌之爭，那真是境界太低了。

真正做事的人，是心胸開闊的，沒有門户之見，願意尋找一切有價值的方法。《牛津醫學教科書》寫入中醫藥的內容，就表現了這種積極做事的思維方式。無論外界如何紛紛攘攘，醫學工作者們關心的只是：

救死扶傷，治病救人！