國家癌症中心發現：吸煙導致PD-L1高表達，從而誘發腫瘤免疫逃逸_風聞

　　據WHO世界衞生組織2017年統計，吸煙每年造成約700萬人死亡，煙草和煙草煙霧中已發現8000多種化合物，其中70種是致癌物質，包括多環芳烴（PAHs），以及煙草特有的亞硝胺、揮發性亞硝胺等等。煙草煙霧會誘導大量的體細胞基因組突變，進而誘發肺癌等癌症的發生發展。肺癌目前已經成為發病率第一的癌症，超過87%的肺癌由煙草煙霧引起，吸煙所產生的煙草煙霧已經成為目前全世界面臨的最大公共衞生威脅。

　　吸煙會導致肺癌等多種癌症，然而奇怪的是，使用細胞免疫療法治療癌症時，吸煙的癌症患者對免疫療法的治療效果反而比不吸煙者更好。這是為何？

　　不久前，國家癌症中心****周光飆團隊在 Nature 子刊 Nature Communications 雜誌上發表題為：The Aryl hydrocarbon receptor mediates tobaccoinduced PD-L1 expression and is associated with response to immunotherapy 的研究論文。

　　該研究發現，吸煙產生的煙霧會通過芳香烴受體（AhR）誘導PD-L1的過表達，從而導致腫瘤的免疫逃逸，促進腫瘤的進展。因此針對PD-L1/PD-1的細胞免疫療法對吸煙的癌症患者效果更好。

　　

　　PD-1（programmed death 1），程序性死亡受體1，是免疫細胞T細胞上表達的一種蛋白，用於識別並“殺死”腫瘤細胞。

　　PD-L1（programmed cell death-Ligand 1），程序性死亡受體-配體1，是腫瘤細胞上所表達的蛋白，PD-L1會特異性結合PD-1，結合後便抑制了T細胞的活化和增殖，從而造成腫瘤細胞的逃逸。

　　基於PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑，成功開發並上市了多款細胞免疫治療藥物，拯救了無數癌症患者，基於免疫檢查點的細胞免疫療法也榮獲了2018年的諾貝爾生理學或醫學獎。

　　

　　PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑，對肺癌的治療也顯示出了有希望的臨牀療效，然而，和不吸煙的肺癌患者相比，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的吸煙肺癌患者的客觀改善更明顯、臨牀益處更持久、生存期更長。

　　之前的研究表明，吸煙者的腫瘤細胞中存在更高的非同義突變和更高的新生抗原負荷，説明吸煙可能誘發了腫瘤免疫逃逸，因此針對免疫逃逸的細胞治療對其效果更明顯。

　　該研究首先通過體外和體內實驗，發現煙草煙霧和苯並(a)芘（簡稱BaP，煙草等燃燒不充分時產生的一種致癌物），均會誘導肺上皮細胞的PD-L1過表達。

　　表達PD-L1的肺癌細胞，會通過與T細胞上PD-1結合，從而抑制T細胞，產生腫瘤免疫逃逸。因此吸煙產生的煙霧，通過遇到肺上皮細胞表達PD-L1使肺癌細胞逃過T細胞的免疫檢查。

　　

　　

　　煙草煙霧中的BaP會誘導PD-L1的表達，Luciferase報告基因實驗表明，PD-L1基因啓動子上存在芳香烴受體（AhR）的結合位點，芳香烴受體（AhR）介導了BaP對PD-L1的過表達。

　　肺癌小鼠模型實驗發現，AhR抑制劑發揮了顯著抗腫瘤活性，並與PD-L1抗體發揮協同作用。

　　這些結果表明，煙草煙霧會通過芳香烴受體（AhR）誘導肺上皮細胞的PD-L1表達，從而逃避T細胞殺傷以促進腫瘤發生，並且表明芳香烴受體（AhR）能夠預測患者對免疫療法的反應，也可以作為一個有吸引力的治療靶標。

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