Nature長文：世界準備好迎接基因編輯嬰兒了嗎？_風聞

25歲的傑夫·卡羅爾（Jeff Carroll）在剛結婚6個月後，和妻子決定不要孩子了。因為他剛剛得知自己攜帶亨廷頓症的基因突變，這種遺傳性疾病，會摧毀大腦和神經系統，最終往往導致死亡。他的母親在四年前發病，他知道這個病遲早也會在自己身上爆發。

亨廷頓症（Huntington’s disease），又稱亨廷頓舞蹈症，是一種常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病。 病因是患者第四號染色體上的 Huntington 基因發生變異，產生了變異的蛋白質，該蛋白質在細胞內逐漸聚集在一起，形成大的分子團，在腦中積聚，影響神經細胞的功能。一般患者在中年發病，表現為舞蹈樣動作，隨着病情進展逐漸喪失説話、行動、思考和吞嚥的能力，病情大約會持續發展10年到20年，並最終導致患者死亡。

卡羅爾攜帶有一個拷貝的突變亨廷頓基因，因此，這個突變基因有50％的概率會傳遞給他的孩子，並導致發病，卡羅爾夫婦不願意也不能冒這個險，因此下定決心不要孩子。

身為美國陸軍下士的卡羅爾開始在軍隊中學習生物學知識，希望能夠更深入地瞭解自己所患疾病。學習的過程中，他了解到了胚胎植入前遺傳診斷的技術，也成為第三代試管嬰兒，通過體外受精和胚胎篩查，卡羅爾夫婦就可以消除傳遞突變基因的可能性，他們決定試一試，最終於2006年成功誕下一對健康雙胞胎。

卡羅爾一家

如今，傑夫·卡羅爾是西華盛頓大學的研究員，研究方向是CRISPR基因編輯。他一致力於使用強大的CRISPR基因編輯工具在小鼠中修正亨廷頓基因。

亨廷頓症僅僅由一個基因的突變，卻帶來巨大的破壞性，因此亨廷頓症被認為可以作為基因編輯人類胚胎的案例，一旦編輯成功，後代也將徹底擺脱亨廷頓症的困擾，這真的很強大。

但使用CRISPR改變人類胚胎基因的前景很難讓人擔憂，這裏有一道巨大的道德倫理紅線，人們想要邁過去，卡羅爾當然也想，但他認為必須非常謹慎謙虛的面對這些問題。他認為，CRISPR基因編輯胚胎對於個人健康和社會可能會產生許多意想不到的後果。在確保技術安全之前，可能還需要數十年的研究。

使用CRISPR基因編輯技術來預防和治療疾病在公眾輿論上非常火熱，但科學家們卻大多像卡羅爾一樣保持沉默。2018年11月份，中國學者賀建奎使用CRISPR基因組編輯試圖讓兒童產生對艾滋病的抗性，許多科學家很快發聲譴責這一不成熟和不負責任的舉動。

賀建奎的基因編輯嬰兒事件後，許多研究人員和科學家呼籲暫停可遺傳的人類基因組編輯。可遺傳基因編輯作為一種臨牀工具，雖然一些科學上的挑戰可以克服，但大規模批准可能需要改變臨牀試驗的運行方式，以及對該技術的更廣泛共識。

多少錯誤才算多？

人類基因組編輯面臨許多技術挑戰，其中基因編輯導致的不必要的遺傳基因改變（也就是所謂的脱靶效應）受到了最多的關注，然而脱靶效應可能是最容易克服的挑戰。

目前最流行、效果最好的基因編輯方法是：CRISPR/Cas9的系統。這一基因編輯系統是從一些微生物抵禦病毒的機制中改進而來，該系統使用嚮導RNA（gRNA）來指導Cas9酶進入基因組中的特定位點，Cas9酶在這一特定位點切割DNA。但Cas9酶也可能脱離特定位點，切割其他位點的DNA，這種“脱靶效應”可能會導致健康問題，例如，切割了抑癌基因就可能導致癌症的發生。

脱靶效應示意圖，Cas9可能會切割其他類似位點

研究人員已經開始尋找脱靶效應更低，出錯率更低的Cas9蛋白版本，並取得了許多不錯的成績。但是，很多時候錯誤率也取決於要編輯的基因位點所處的位置，而且許多研究是在小鼠上或人類細胞上進行的，小鼠細胞和人類細胞之間，人類成熟細胞和人類胚胎細胞之間的錯誤率可能並不相同。

並不需要把錯誤率降到0，因為人類細胞在自我複製時也存在一個低水平的錯誤率，有人認為，如果能治療嚴重的疾病，那麼一定程度的錯誤是可以接受的。

問題是，多少錯誤率才算多呢？基因編輯需要多高的精確度才足夠呢？

2017年，俄勒岡健康與科學大學的 Shoukhrat Mitalipov 等人使用CRISPR/Cas9基因編輯在人類胚胎中來糾正與心力衰竭相關的基因變異，這些胚胎並未被植入到子宮。但後續其他研究人員未能成功重複這一實驗結果。

CRISPR/Cas9基因編輯奠基人之一，加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna教授認為，從這一點來看，我們並沒有真正瞭解胚胎如何處理DNA修復，我們還需要做很多工作，才能理解這些基礎知識。

研究人員一直在研究解決DNA修復相關問題的方法，2019年6月，Nature和Science 雜誌同時發表了一種基於轉座子的CRISPR系統，該系統可以將DNA插入基因組而不會破壞DNA雙鏈，從而繞過對DNA修復機制的依賴。這一系統如果進一步證實有效，將大大增加基因插入的效率和安全性。詳情點擊：《科學》《自然》雙重磅，基於轉座子的新型CRISPR基因編輯橫空出世

另一種方法是使用劉如謙等人開發的單鹼基編輯器，單鹼基編輯器同樣不依賴DNA雙鏈斷裂，可以直接修改特定的單個鹼基。但2019年4月份，來自中國和美國的幾項研究表明，單鹼基編輯器存在大範圍的脱靶性。詳情點擊：意料之外：CRISPR單鹼基編輯存在嚴重脱靶效應

什麼樣的基因編輯才是安全的？

基因編輯技術是美好的，但也可能是危險的，到底什麼樣的基因編輯才是安全的呢？

2017年，由美國國家科學院、工程院和醫學院牽頭制定了了一個編輯要植入的人類胚胎應該滿足的條件。其中一個標準是：編輯產生的DNA序列已經在人羣中普遍存在，並且沒有已知的疾病風險。

僅此一項要求就將人類胚胎基因編輯工作判了死刑。因為CRISPR基因編輯不僅難以預測編輯的精確順序，而且很難確定變體是否增加疾病風險。

第一個人類可遺傳的CRISPR基因編輯嘗試來自中國的賀建奎，他使用CRISPR/Cas9基因編輯創造了一對雙胞胎嬰兒，通過CRISPR/Cas9基因編輯敲除CCR5基因，希望讓這對雙胞胎獲得對艾滋病的免疫力。

CCR5基因是艾滋病病毒HIV進入細胞的受體之一，一些歐洲人的CCR5基因天然缺失突變，他們往往不會感染艾滋病，然而CCR5基因在人體的具體作用尚不完全清楚，而且，亞洲人羣中CCR5基因突變極其罕見，因此CCR5基因的刪除並不一定能低抗亞洲的艾滋病病毒變體。

就在2019年6月份，Nature Medicine刊登的一項研究表明，CCR5基因缺失會縮短壽命。詳情點擊：賀建奎進行的基因編輯嬰兒，死亡率增加，預期壽命會縮短

如何避免出現嵌合體胚胎

基因不僅在羣體中的個體之間存在差異，而且在同一個體的細胞之間也存在差異，基因組測序揭示了這種鑲嵌現象的普遍存在。

鑲嵌現象可能會給基因編輯帶來了問題，為了糾正導致亨廷頓基因而進行基因編輯後的胚胎可能是校正和未校正細胞的混合物。難以預料哪些細胞會影響由此產生的孩子的一生。

有研究表明，在受精卵階段進行CRISPR/Cas9基因編輯，這是隻是一個細胞，就避免了嵌合體的出現，但CRISPR/Cas9基因編輯的效率並不高，需要很多嘗試才可能獲得一個成功編輯的受精卵。

如何設計臨牀試驗

如何在臨牀試驗中測試可遺傳的基因組編輯？該技術可以實現之前需要什麼數據的？

這些都是必須要認真考慮的問題，因為這些基因水平的人為改變是永久性的，可以傳遞給後代，必須要慎之又慎。

英國現在允許線粒體捐贈，在體外受精時使用健康卵子來源的線粒體，以避免線粒體遺傳病，英國人類受精和胚胎管理局在同意這一技術前，花了14年時間來分析來自動物和人的實驗數據。而且至今這一技術的安全性仍然存疑，包括美國在內的多數國家仍不允許這麼做。

更不用説試管嬰兒技術花費了30多年才從實驗室走向臨牀。

基因編輯的人體臨牀試驗將帶來許多新的挑戰，比如，在技術被認為是安全的之前，需要對基因組編輯的兒童進行多長時間的跟蹤觀察？ 研究人員將如何追蹤這些孩子的孩子以研究跨代效應？ 

2019年5月22日，美國國家科學院、美國國家醫學院和英國皇家學會宣佈成立委員會，研究可遺傳基因編輯的相關內容，並將於2010年發佈報告，制定更加深入的標準。

世界準備好了嗎？

儘管可遺傳的基因編輯還存在相當大的科學障礙，但更難以解決的問題可能是道德和社會問題。

世界各地的科學界紛紛發表立場聲明，反對對人類基因組進行可遺傳編輯。美國國家科學院院士、美國國家醫學院和皇家學會成員等都表示必須達成廣泛的社會共識。

達成全球共識是一項艱鉅的任務，目前大多數磋商都是在西方發達國家進行的，印度旁遮普大學的人類學家 Kewal Krishan 就表示，在印度幾乎沒有任何關於可遺傳基因編輯的討論。

英國皇家學會的一項公共調差表明，如果基因編輯被證明時安全的並且用於治療遺傳疾病，83%的人贊成使用遺傳的基因編輯以治療之前無法治癒的疾病。60的人反對使用可遺傳的基因編輯來改善智力等做法。

科學家和倫理學家很容易在使用基因編輯以增強運動能力、改變眼睛顏色，與治療和預防疾病之間作出區分。單即便如此，哪些疾病可能需要採用基因編輯來治療仍然存在爭議。

嚴重甚至致命的遺傳疾病，例如亨廷頓症，一旦存在突變基因就必然發病，並導致死亡，這種疾病使用基因編輯來進行治療並無爭議。但是，對於編輯PCSK9這樣的基因來預防高膽固醇並預防心臟病是否有必要呢？

儘管如此存在着這麼多尚未解決的問題，依然有人想進行更多的基因編輯嬰兒實驗。2019年6月，一位俄羅斯科學家宣佈他計劃進行一項基因編輯嬰兒實驗。詳情點擊：俄羅斯科學家計劃創造更多基因編輯嬰兒

據美國媒體STAT報道，在賀建奎宣佈基因編輯嬰兒後，迪拜的一家生育診所就聯繫了賀建奎以尋求基因編輯方面的建議。

這個世界還沒做好迎接基因編輯嬰兒的準備，然而，人類卻一直喜歡冒險（But humanity has always been adventurous）

本文由生命科學最前沿原創編譯