藥界明星阿司匹林繞了多遠，才走到我們面前？_風聞

深讀第68期，帶你走進“百藥之王”阿司匹林的“前世”。

關於阿司匹林的“今生”，可能大家並不陌生。發燒、頭痛、炎症，只要對阿司匹林無不良反應，似乎都能向它尋求幫助（注：長期服用阿司匹林可能會面臨副作用，須慎用）。在家中常備藥中，阿司匹林很少缺席，在心腦血管疾病的預防中更是總能看見它的身影。據説，在美國，叫人“吃阿司匹林”的地位堪比我們的“多喝熱水”。

但是你有想過這種藥是如何走入大家的視野的嗎？

化學制藥興起之前，人們能夠享用到的真正有用的藥物其實只有罌粟、柳樹皮等寥寥幾種。

而這些小藥丸之所以能走到我們面前，讓我們更快地擺脱疾病之擾，可能並沒有想象中那麼光輝偉大，更多時候，它們是人類用智慧艱難抗爭愚昧的產物。

儘管如此，我們仍不可否認，我們****吞下的每一粒藥丸，背後都有一段精彩絕倫的傳奇故事。

1757年前後，牧師愛德華 · 斯通在穿過科茲沃爾德鄉間時，忽然有了一個想法。這個想法是如何產生的，斯通一直無法解釋。在他行走的原野中，柳樹沿着河岸生長。有一天，他剝下一塊樹皮放進了嘴裏。“我不小心嚐了一下。”他説，就好像是不小心絆了一跤那樣。斯通發現柳樹皮沒有肉桂那種辛温的甜味，事實上非常難吃。這種極其苦澀的滋味觸動了受過教育的斯通牧師——他想起了金雞納樹。斯通推斷，既然瘧疾常見於沼澤地帶，而這裏柳樹叢生，那麼柳樹就很可能治癒這種疾病——至少他在6年後是這麼解釋的。為了研究柳樹是否像金雞納樹一樣有用，斯通在某個夏天收集了一些柳樹皮，放在面擺放烤爐邊的一個袋子裏。三個月後，柳樹皮就被烘乾，可以研磨成粉。於是這位牧師就開始用他的新型藥粉治療病人。這種藥粉似乎有效——當他給病人服藥後，便感到他們的熱度減退，並有好轉的趨勢。但他沒有想過，這些病人是否本來就會好轉，也許放任不管的話還會好得更快。

但無論如何，斯通的成就在於發現了柳樹皮的一項真正功效——退燒，儘管他誤以為這代表着它能治癒疾病。它比奎寧便宜得多，所以正如斯通所希望的那樣，到18 世紀末，柳樹皮已經作為藥物被廣泛使用。1826 年，法國人亨利 · 勒魯嘗試分離柳樹皮中的疑似活性成分，並首次取得了一定成功。兩年後，約翰 · 畢希納在慕尼黑成功將其提純，並將濃縮後的藥物命名為“水楊苷”。其他人也紛紛找到了類似的方法。人們發現，水楊苷會在人體中轉化成為水楊酸，不過意大利化學家拉斐爾 · 皮里亞在1838 年證明，柳樹皮也能直接產生水楊酸。但無論是水楊苷還是水楊酸，都具有糟糕的副作用，它們會破壞人體腸道，導致出血、腹瀉和死亡。1853 年，法國藥劑師夏爾 · 熱拉爾找到了一種降低水楊酸腐蝕性的方****法。但他的興趣主要在化學而非商業，因此在慶祝成功之後，他便將這種方法丟到了一邊。還有幾位德國化學家重複並改進了熱拉爾的工作，但也都沒能看到它的臨牀潛力。 

歐洲人口在19 世紀有所增長，這説明瘧疾已經沒那麼流行。沼澤與濕地被抽乾以供耕種，減少了瘧疾發病量。這固然很好，但也讓人們對奎寧和柳樹皮的混淆進一步加深。瘧疾病例減少，意味着對這種疾病的研究也在減少，這讓人們遲遲不能區分退燒和治癒疾病之間的差別。在慕尼黑大學，化學家們仍在繼續珀金已徹底失敗的事業——人工合成奎寧。到1882 年，恩斯特 · 奧托 · 費舍爾和威廉 · 柯尼希斯在恩斯特的表兄埃米爾 · 費舍爾的指導下合成了一種新的化合物，他們認為這與奎寧十分相似。雖然他們錯誤設想了奎寧的分子結構，但這種新分子確實具有奎寧的退燒能力。這幾位慕尼黑化學家註冊了一項專利，並找了一家公司提供支持。他們選擇的是一家染料製造商，位於法蘭克福的梅斯特、盧修斯與勃魯寧顏料工廠。他們在1882 年涉足了這項新業務，銷售自己生產的退燒藥，商品名為凱靈（Kairin），來自希臘語的“及時”一詞。第二年，公司正式成立了一個製藥部門，很快就大獲成功。為此，公司需要簡化自己的名字，於是更名為赫希斯特顏料工廠。

赫希斯特的新產品標誌着染料企業深度參與藥品製造的開始，也促使了一系列退燒藥物的出現。有一個化學家團隊看到凱靈因為其毒副作用而招致大量詬病，便向赫希斯特提供了他們研發的替代藥物——安替比林（Antipyrine）。這些化學家根據自己所知介紹了這種藥物，但他們知道的其實並不多。正如凱靈的研發團隊一樣，他們對藥物結構的理解也有基礎性錯誤。不過即使是現在，也很難根據藥物的化學性質來預測其療效，所以這個錯誤其實也沒有那麼嚴重。關鍵問題在於，他們只開展了幾個非結構性的動物實驗，在健康人和發燒病人身上也只試用了幾劑藥物。比起藥物的退燒能力，其潛在危害更難被發現，而人們也還不太接受藥物可能有害健康的理念。在最初使用這種藥物時，赫希斯特還是表現出了一定的謹慎。他們在完成前期測試之後，只將藥品發放給了願意反饋其臨牀表現的醫院。到1884 年，已有超過40 篇相關學術論文發表，而且大部分都取得了肯定性結論。所有人都覺得這差不多就夠了。

萘是一種對人體具有毒性的煤焦油衍生物，不過毒性並不強。它是製作樟腦丸的主要原料，想要中毒身亡，得吃下不少才行。不過如果真的吞下足量樟腦丸，你的紅細胞就會開始破裂。當斯特拉斯堡大學的醫生在19 世紀80 年代開始給寄生蟲感染患者服用萘時，他們對此還一無所知。在當時的時代背景下，要説他們是不知者不罪，似乎也可以接受。但當時動物實驗已被證明能夠用於發現未知毒性，醫生不願意在兔子身上實驗，反而讓病人來試用新藥，這仍會讓人感到氣惱。到19 世紀末，用動物進行廣泛的藥物安全測試已成為可能，但很少有醫生或化學家真正這麼做。斯特拉斯堡大學醫學院院長阿道夫 · 庫斯莫爾讓兩名大一新生在感染寄生蟲的病人身上測試萘的療效。這兩名學生分別是阿諾德 · 卡恩和保羅 · 赫普，他們依言完成測試後，既沒發現明顯療效，也沒看出什麼問題。兩人抱着樂觀的態度，想隨便碰碰運氣，就又給一名並未感染寄生蟲的發燒病人服用了萘。病人居然退燒了。他們在公開場合表示這項發現應歸功於“一次幸運的意外”，説得好聽，他們不過是願意用別人的健康作為賭注罷了。

萘本應有刺鼻的氣味，就和樟腦丸的氣味一樣，但成功讓病人退燒的藥物沒有這種氣味。卡恩和赫普隨即發現，醫院藥房標為“萘”的藥物根本不是萘，於是他們聯繫了生產廠商卡勒公司，想知道自己手裏拿的到底是什麼。結果他們發現，這種藥物其實是乙酰苯胺，是一種有甜味、白色的苯胺衍生物。卡勒公司從卡恩和赫普這裏得知了這種產品的潛在價值，但很難實現銷售，因為乙酰苯胺是種常見化合物，他們無法保有專利權。他們的解決方式就是給它起了個新名字，叫作“退熱冰”（Antifebrin），指望這個名字聽着更誘人些。這個方法成效卓著，單是一個商標便足以讓藥物風靡一時。雖然醫生們明知“退熱冰”是什麼東西，但比起較為便宜的“乙酰苯胺”，他們更喜歡在處方里使用這個價格不菲的名字。1889 年，一場流行性感冒席捲歐洲，讓吃藥退燒成了西方文化中根深蒂固的習慣。幸虧有卡勒和赫希斯特這樣的公司，每個人都能買得起藥，至於這些藥物能讓他們增壽還是減壽，反倒變得無關緊要。病人喜歡吃藥，醫生喜歡開藥，製藥企業喜歡賣藥，皆大歡喜。藥物讓人感覺良好，因此人們相信它必定有所裨益。1896 年，赫希斯特開始銷售退熱冰的一種改良版本，稱為氨基比林（Pyramidon）。其效力比原版要強三倍——這乍一聽似乎很不錯，但實際差異不過是讓你少吃點兒藥就能達到同樣效果。像退熱冰一樣，氨基比林也成了暢銷藥。到1908 年，赫希斯特的經營業績已經十分出色，還將因生產退熱冰而業績不俗的卡勒公司收購了。製藥企業的前景一片光明。

弗里德里希 · 拜耳1825 年出生在科隆附近，他的父親是一名絲織工人，他從14 歲起就在一家染料經銷店當學徒。此時離威廉 · 珀金的染料大發現還有好幾年，因此他們使用的染料都來自動植物，而不是苯胺。拜耳創辦了一家企業，從事全歐洲的染料貿易，經營得十分成功。此時他遇見了一位志同道合的夥伴，名叫約翰 · 威斯考特，兩人便開始合夥經營。1863 年，他們共同創辦了弗里德里希 · 拜耳公司。公司穩步發展壯大，在拜耳與威斯考特於1880年、1881 年相繼去世時，已有超過300 名員工。威斯考特和拜耳的後人繼承了公司，將它改名為（文采乏善可陳的）“Farbenfabrikenvormals FriedrichBayer & Company”（曾被稱為弗里德里希 · 拜耳公司的染料工廠）。他們出售股份以籌措資金，部分用作科研經費投入：組建實驗室，聘請化學家。

其中一個新來的化學家名叫卡爾 · 杜伊斯貝格，剛滿23 歲。杜伊斯貝格在1885 年讀到了退熱冰的藥品説明，立刻意識到，這就是拜耳公司應當競爭的產品。他讓公司生產了幾個稍有差異的版本，其中有一種療效不錯。次年，拜耳公司就將非那西汀投放市場。儘管這種新藥的銷量已經十分可觀，但杜伊斯貝格還在繼續指導公司研發新的替代性藥物。到1890 年，他已經成了拜耳公司的主要控制人。1893年，在與著名化學家約瑟夫 · 馮 · 梅靈的合作中，杜伊斯貝格和拜耳公司試驗出了一種和非拉西汀結構類似的化合物——N—（4—羥苯基）乙酰胺。它很快被改名為對乙酰氨基酚，但又以同樣的速度遭到了否定。**馮 · 梅靈總結説，它的效果不錯，但對血液有害。**於是對乙酰氨基酚被當成廢品而束之高閣。

△ 19世紀，化學實驗室

當時赫希斯特生產的安替比林賣得不錯，直到1934年，醫生才發現安替比林會置人於死地。死亡案例不是很多，但也有一些。他們並沒有開展試驗、對比服藥患者與未服藥患者，發現這一點完全是因為安替比林導致的這種血液異常非常罕見，很容易識別。相較而言，退熱冰導致的肝腎損傷則要隱蔽得多，被人們發現時已經是1948 年。倒不是它的危害比較小，而是肝腎的慢性衰退本來就較為常見，如果不是通過結構化試驗，很難確定這些人的死因，因此人們花很長時間才把這種症狀與藥物聯繫起來。非那西汀也是一樣，它研發於19 世紀80 年代，而要過將近一個世紀，才開始有人關注它對腎臟的傷害。1949 年，一個美國研究組報告了他們的發現，即人體會將非那西汀分解為兩種化合物，一種是非那替汀，它是造成其毒性的主要物質，另一種其實就是對乙酰氨基酚，它主要負責帶來療效。以這種方式，對乙酰氨基酚重現於人們的視野中。這促使馮 · 梅靈脩正了自己的觀點，不再認為它過於危險、不堪使用。關於19 世紀90 年代的那次否決，普遍解釋是馮·梅靈用於測試的化合物裏摻進了雜質，從而導致了他的錯誤結論；而他自身是如此傑出，使人們50 年來都沒能發現這一錯誤。 

到1897 年，拜耳公司的化學家已經研發出了水楊酸的多個衍生版本，期望從中找出保留所有療效但危害最小的那一個。水楊酸會刺激胃黏膜，甚至能在上面燒出一個洞。**拜耳所研發的衍生物中也包括效果較為温和的阿司匹林（乙酰水楊酸），這正是此前法國化學家夏爾 · 熱拉爾在1853 年製備出的那種化合物。**當時熱拉爾僅僅發表了結果，沒有進一步的動作。拜耳的員工對這種物質表現出極大的興趣，但公司管理層之一海因裏希 · 德萊塞卻反對對其進行研究，理由是它會損害心臟。他的同事阿瑟 · 艾興格林認為他説得不對，並要求開展臨牀試驗，卻遭到了否決。艾興格林無視這種態度，安排在柏林的醫生那裏秘密開展關於阿司匹林的試驗。如果將他看作邪惡的製藥公司爪牙，將無助的病人置於風險之中，似乎並不恰當。因為艾興格林那一代人都以為藥物沒什麼長期風險，對化學家預測人體用藥效果的能力也盲目樂觀，他不是有意要無視風險，一切都是發自肺腑。在對柏林的病人進行藥物測試之前，艾興格林自己就先試用了一次。

△ 1900年，阿司匹林被正式作為藥品出售柏林試驗的結果非常出色，甚至超出了艾興格林的期望。這種藥物不僅能緩解發燒和風濕性關節炎的症狀，而且副作用比水楊苷或水楊酸小。由於這些試驗是揹着德萊塞進行的，所以他對此仍然持反對意見。當德萊塞讀到關於藥物療效的報道時，哪怕文章是出自獨立執業的醫生之手，他也仍然更篤信自己的成見。“這就是常見的柏林式吹牛，”德萊塞在報告上批註道，“這種產品根本沒有價值。”卡爾 · 杜伊斯貝格為平息爭論，便下令再做一次試驗，結果證明艾興格林是對的。隨後，杜伊斯貝格就將公司的重心放到了這個產品上。由於阿司匹林的製造要用到乙酰化反應，而水楊苷的最初來源除了柳樹之外還有繡線菊，艾興格林就在“spirea”前加了一個“a”，並對字母略微做了些調整，便得到了新藥的流通名：****阿司匹林（Aspirin）。拜爾公司在1933 年首次公開了阿司匹林的研發過程，那時正值納粹上台的第二年。艾興格林是猶太人，因此他完全沒有被提及

本文所選片段摘錄自《藥物簡史》，有刪節，[英] 德勞因 · 伯奇 著，梁餘音 譯，2019年5月由中信 · 見識城邦出品，未經授權禁止轉載。

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編輯 = Captain

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