最強抗生素都解決不了的超級細菌是哪兒來的？我們還能怎麼辦？_風聞
大牧_43077-2019-08-08 10:16
最強抗生素都解決不了的超級細菌是哪兒來的？我們還能怎麼辦？吳兆韡
抗生素的閃亮登場
細菌與我們的生活密不可分，我們身體內寄住着重達幾千克的細菌 [1]。這些細菌有些能夠幫助我們消化食物，有些能夠調控我們的健康，有些甚至還能夠影響我們的心情或是智力的發育。然而，總有那麼一小撮黑暗勢力，暗地裏密謀着如何破壞我們的身體。一道淺淺的劃傷，或者是一次輕微的受涼，都可能給它們提供可乘之機。大部分時候我們的免疫系統都會在我們沒有任何感知的情況下打敗這些入侵的敵人。但免疫系統並非7×24全力工作，總有開小差的時候，這就給病菌提供了機會，感染我們的身體並造成不適症狀。當病情嚴重，免疫系統已不能獨自消滅病菌時，抗生素便閃亮登場了。
抗生素存在的意義就是為了不讓細菌好好過日子。有的抗生素負責“拆掉”細菌的“房子”，使其無所寄託；有的抗生素不讓細菌家裏“開伙”，令其活活餓死；有的抗生素則乾脆給細菌“絕育”，讓他們無法繁衍生息。追溯至抗生素興起的二十世紀四五十年代，抗生素的開山鼻祖——青黴素堪稱“救命神藥”。在當時的醫療水平下，青黴素突破性地改變了人類的健康問題，顯著提升了人類的平均壽命。此後，抗生素就成為人類用來和細菌戰鬥的重要武器。
青黴素與金黃色葡萄球菌細菌家族與“抗生素”的戰鬥早在人類出現之前就已經開始了。青黴素其實就是青黴菌用來與細菌競爭生存資源的重要武器。在青黴菌與細菌的鬥爭中，青黴素能夠靶向失活細菌細胞壁合成的關鍵蛋白（PBP），通過阻礙細胞壁的合成來達到殺菌目的。通俗的説，就是青黴菌派出自己的“拆遷大隊”，封存了細菌造房子的“工具” [2]。
然而，在幾百萬年的演化過程中，細菌家族早已**“****發現”**了對抗青黴素的手段。某天，一隻小小的金黃色葡萄球菌發現了青黴素的弱點，使出了“反拆計”——通過合成一種酶（β-內酰胺酶）來降解青黴素，使其失效 [2]。
而後的幾十年中，青黴素的濫用使這些有青黴素抗性的菌株從菌羣中脱穎而出，替代了那些被殺死的無抗菌株，成為優勢羣體。時至今日，從醫院中分離得到的金黃色葡萄球菌90%以上都具有青黴素抗性 [2]。
而另一方面，這個聰明的細菌也把這個新方法告知它的兄弟姐妹，並被廣泛效仿，使其它細菌物種也獲得了青黴素抗性。這就是細菌抗生素抗性的產生與傳播。
超級細菌的誕生——****甲氧西林與金黃色葡萄球菌正所謂魔高一尺道高一丈，隨着細菌抗藥性的升級，抗生素的拆遷工具也不得不隨之升級。1959年科學家改造了青黴素的化學結構，生產出一種不會被輕易降解的新型青黴素——甲氧西林（添加了一對甲氧基）。升級版“拆遷大隊”應運而生，輕鬆消滅了有青黴素抗性的小細菌[2]。在甲氧西林之後，科學家又研發了許多殺菌原理與之相似的抗生素，比如我們所熟知的阿莫西林、莫匹羅星、苯唑西林、乃至第一代到第四代的頭孢類抗生素、碳青黴烯類抗生素等。
再次受到重創的細菌決定另闢蹊徑，乾脆換掉造房子的工具，這麼一來，就算是升級版“拆遷隊”，也對它們無可奈何。更可怕的是，當金黃色葡萄球菌獲得了甲氧西林抗性後，那些殺菌原理與甲氧西林類似的抗生素也對它們束手無策了[2]。
甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌（簡稱MRSA，Methicillin Resistant Staphylococcus aureus）就是出現最早，也是到目前為止分佈最為廣泛、感染人數最多的的超級細菌。
世界衞生組織最新的統計結果顯示，每年全球範圍內大約有5300萬人被甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌感染。從歐洲部分發達國家醫院中分離得到的金黃色葡萄球菌中，甲氧西林抗性菌株約佔比20%左右，在美國這一比例約為40%，而在一些拉丁美洲的發展中國家，甲氧西林抗性菌株的比例甚至高達90% [3]。
超級細菌再升級——****萬古黴素與金黃色葡萄球菌甲氧西林抗性的出現使得治療手段大幅受限，為治療甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌，一代“抗生素之王”——萬古黴素終於在1972年投入臨牀應用。萬古黴素堪稱抗生素裏的核武器，一時間所向披靡，無菌能敵。並且在使用的十餘年內，無一例抗性菌株出現。萬古黴素緣何如此強大？萬古黴素是一種糖肽類抗生素，同樣作用於抑制細菌的細胞壁合成過程，但不同於青黴素和甲氧西林的“拆遷大隊”，萬古黴素更像是“黑心建築材料承包商”——給細菌提供摻了假的建築材料，讓它們蓋不起房子來[4]。
然而即便是萬古黴素，依舊沒有守住防線。1988****年就出現了首例萬古黴素抗性菌株。但攻破萬古黴素的並不是金黃色葡萄球菌，而是腸球菌（Enterococcus）[4]。這株腸球菌開啓了細菌界的“黑科技”，它直接換掉了細菌蓋房常用的建築材料，選擇另外一種帶有D-丙氨酰-D-乳酸末端（D-Ala-D-Lac）的肽聚糖單體來合成細胞壁，這種單體是萬古黴素無法結合的。
這個萬古黴素抗性基因簇位於腸球菌的一個大質粒上。既然是在質粒上，那麼就意味着它也能夠進行水平轉移。
而這次金黃色葡萄球菌接受了來自腸球菌的“饋贈”——2002年，首例萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌（簡稱VRSA，Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus）出現[4]。迄今為止，儘管萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌仍十分少見，但一旦確診感染VRSA，多半凶多吉少。
愈演愈烈的軍備競賽隨着超級細菌的肆虐，不同領域的科學家都在思考、設計和嘗試不同的方法與超級細菌對抗。自抗生素誕生之日起就從未停止過的新藥開發，但現在從自然界發現的新抗生素已不能滿足我們的需求了，科學家試圖通過人為改造天然抗生素，來優化改善天然抗生素的殺菌性能，降低它們對人體產生的毒性。去年，Scripps研究所的化學家Dale Boger團隊改造出了新版萬古黴素，有效規避了當下細菌的萬古黴素抗性機制，使得該抗生素具有了更強的抗菌能力，但又不易產生抗藥性[5]。就在春節前，洛克菲勒大學的化學家Sean F. Brady團隊還在《自然-微生物》（Nature Microbiology）雜誌上發文介紹了他們獲得的新型抗生素Malacidins。研究人員先對土壤中的微生物進行基因組測序，尋找到了新的抗生素合成基因組，再通過合成生物學手段獲得Malacidins。這種方法減少了以前抗生素髮現過程中所必須的微生物分離培養等耗時過程，為新藥研發揭開了新的篇章[6]。
然而歷史的教訓告訴我們，再強大的抗生素都有被細菌攻破的那一天。更何況，依賴於抗生素的治療策略有一個不可避免的問題，那就是每使用一次抗生素，就相當於對體內的微生物羣體進行一次大洗牌，無論好壞都被抗生素統統殺掉，而在治療結束後，微生物羣體需要一定恢復時間，在此之前，患者極易受到病原菌的二次侵害。
開闢新戰場 戰勝超級細菌的新希望為了規避抗生素無差別攻擊的缺點，降低抗藥性的發生，我們急需一種特異性武器，可針對某種病原微生物的精確制導。我們可以利用今日已高度發達的高通量測序技術，分析不同來源超級細菌的基因組，發現它們遺傳背景的差異。根據這些差異來尋找到不同細菌各自的弱點，就能設計出個性化的、具有靶向性的精準治療手段。這是傳統的血培養和耐藥譜分析方法難以實現的。
2014年，洛克菲勒大學的LucianoMarraffini團隊就提出了一種以基因為靶向的新型殺菌劑——人工改造的噬菌體。它的作用是讓噬菌體攜帶能夠靶向於特定細菌基因組序列的CRISPR/Cas9系統，當改造的噬菌體感染某一細菌後，靶向工具會切斷該細菌基因組DNA，由於細菌中缺乏非同源末端重組系統，基因組DNA被切斷後會直接導致細菌死亡。由於噬菌體具有嚴謹的宿主特異性，同時靶向工具也是序列特異性的，因此這個新型殺菌劑僅對目標病原菌奏效而不會影響到微生物羣體中的其他有益菌[7]。
人類和細菌的鬥爭就是這樣魔高一尺道高一丈的你來我往，也許永遠無法分出勝負，為了生存，任何一方都不會放棄。要麼被殺死，要麼變強大