為了科學，故意讓健康人生病的研究變多了_風聞

來源：微信公眾號“科研圈”

故意讓健康志願者染病的研究越來越多了。支持者們認為這類試驗能夠加速傳染性疾病疫苗和藥物的研發，而倫理學家們對知情同意環節表示擔憂。

撰文 | David Adam

翻譯 | 楊莉昕

審校 | 戚譯引

在秘魯利馬市的聖費爾南多醫學院的庭院裏，樹立着一座不同尋常的雕像。它用來紀念一個名為丹尼爾·阿西德斯·卡里昂（Daniel Alcides Carrión）的學生，他因故意感染巴爾通體病（bartonellosis）死於 1885 年，這是一種通過帶菌沙蠅叮咬傳播的細菌性疾病。卡里昂當時想要證明該病也會導致了一種突然出現在當地人皮膚上的特殊損傷。他做到了，卻付出了生命的代價——他為自己注射了取自一個病人身上這種皮膚損傷的物質，最終因此死亡。

卡里昂的高風險自體實驗在當時很典型。而新一代科學家“復興”了這一潮流，更新了準則，又使自己或其他志願者暴露在有害疾病的危險中。在一項實驗中，來自英國南安普敦的居民被要求吸入一種病菌，它能引發致命的、在全世界再度肆虐的嬰兒百日咳。2010 年，15 位意志堅強的男女志願者在故意嚥下一種發現於生牛乳中的食物中毒劑後，忍受了一週的胃痙攣和腹瀉。還有在過去的幾十年中，美國南部的數百名男性被接種了淋病（接種在哪就不用説了吧）。

這類實驗被稱作人體感染試驗或受控人體感染模型。其支持者聲稱，為了發明新疫苗、測試藥物以及研究一些人類最持久的、及部分新發感染病的基本進程，這樣的實驗是最快且最廉價的方法。這種策略在組織機構中很受歡迎，例如英國的生物醫學慈善機構惠康基金會（Wellcome Trust）和比爾及梅林達·蓋茨基金會（Bill & Melinda Gates Foundation），它們投入數十億資金去解決發展中國家地區常被忽視的疾病。瘧疾、登革熱、霍亂、流感和傷寒，以及每年奪去約三百萬人生命的結核病，都在那些故意使健康人士染病的科學家的研究範圍中。

霍亂的致病菌——霍亂弧菌（圖為電鏡掃描照片）。微生物人體感染試驗帶來了 Vaxchora 的研發成功，這是第一支經過FDA批准的霍亂疫苗。圖片來源：Wiki Commons

“這些試驗並非沒有風險，但我們會努力使它儘可能地安全，” 南安普頓大學傳染病專家、百日咳試驗領導者羅伯特·裏德（Robert Read）説。他指出，傳統疫苗研發方法成本高昂且效率低下，“這需要浪費數以千計的動物的生命，而它們的生理機制與人類並不相似，於是當我們在人體上進行臨牀前研究時，我們會發現它不管用”。

然而倫理學家指出，是時候對人體感染試驗的對與錯進行更細緻的評價了。雖然絕大多數試驗在富裕國家中進行，但科學家越來越多地在疾病流行地區尋找志願者。這類研究的支持者説，如果想要治療和疫苗能起作用，這項轉變非常重要，因為長期生活於疾病威脅之中的人們經常會發展出一種不同的免疫應答。

已知的風險，未知的收益

**故意感染可以幫助研究者研發新疫苗，或是測試一些已被使用數十年的疫苗的有效性，以對其進行改進。**以裏德在南安普頓的項目為例，像大多數國家一樣（不論發展中國家還是發達國家），英國對兒童常規注射百日咳疫苗。但疫苗的保護並不完備，每過幾年就會出現嚴重的流行。裏德的研究致力於通過分析生理反應，弄清楚為什麼會發生這種情況，他們尤其關注那些悄悄攜帶了病菌並傳染給他人、自己卻不發病的人。

百日咳往往導致嚴重的咳嗽，具有高度傳染性。（圖片來源：Pixabay）

裏德的團隊曾向 52 個人的鼻子中噴射了溶液，裏面包含至多 10 萬個引發百日咳的百日咳桿菌。其中 32 人感染了病菌，所有人都在醫院被隔離並密切觀察兩週，兩週時該傳染病被抗生素終止。科學家們現在想發起第二項研究，允許志願者在家生活並在社區活動，這能讓更多的人蔘與進來。研究人員一直在與公共衞生專家合作，以確保實驗安全性，例如他們證明染病志願者不會通過鼻腔散播傳染性病菌。

**這樣的研究帶來了一個特殊的倫理學難題。**志願者（有時還有他們身邊的人）需要承擔一項已知風險，自身卻無法獲得任何確定的收益。這與已經身患癌症或感染 HIV 的人們去申請試驗性藥物非常不同。這也説明了為什麼人體感染試驗往往針對可被治療清除、不造成持續性傷害的急性症狀。負責評估和審批這些項目的倫理評審委員會已經最大程度地開了綠燈。

最大程度，但並非完全。2017 年 2 月，生物倫理學家阻止了一羣科學家提出的寨卡病毒人體感染試驗計劃。寨卡病毒在 2016 年暴發於拉美，與嚴重的出生缺陷有關。試驗計劃為志願者注射可能有效的疫苗，然後觀察疫苗對小劑量病毒注射的效果。

這個倫理學家小組由當時就職於華盛頓大學醫學院的希瑪·沙（Seema Shah）領導，他們提出了兩個關鍵問題。第一個問題是所謂的旁觀者風險（bystander risk）。因為寨卡病毒可通過性傳播，所以志願者可能會把病毒傳給不知道這個試驗、也未曾同意的性伴侶。第二個問題是在罕見情況下，感染寨卡病毒可能導致長期癱瘓甚至死亡，倫理學家小組認為這項風險過高。

圖表來源：Knowable Magazine

**人體感染試驗的參加者可能給他們的社區帶來感染以及相關風險。**2017 年，一個生物倫理委員會在得出對第三方羣體的潛在風險過高的結論之後反對寨卡病毒的人體感染試驗。表格將其風險與瘧疾和登革熱的人體感染試驗的風險及為藥物或疫苗研發進行的標準早期安全研究的風險進行對比。

當時病毒正在廣泛傳播，因此沙不認為他們有足夠的正當理由進行試驗——為什麼不盡力保護自然人羣，直接為他們接種試驗性疫苗呢？然而從那時起，該疾病的自然病例大幅減少，現在已沒有現實的替代方案了。近期關於寨卡病毒的發現也使得倫理天平向這項人體感染試驗傾斜。例如，新研究表明男性感染者僅在 30 天內對性伴侶有傳染性，比之前認為的時間更短。“從倫理學角度而言，現在我們會更能接受這項試驗，”沙説，她現在在盧裏兒童醫院和西北大學醫學院任職。

華盛頓大學醫學院的病毒學家和免疫學家邁克爾·戴蒙德（Michael Diamond）指出，寨卡病毒案例凸顯了疫苗測試中的一個難題。“流行病的逐漸減弱對疫苗學家是個壞消息，”他説，因為要想表明疫苗有效，“在人們接種疫苗後，你需要讓他們被感染。”寨卡病例的急劇下降雖然對其他所有人而言都是好消息，但這也意味着研究感染者變得困難得多、花費高得多。**人體感染試驗的一個重要益處在於因為它故意引起感染，可以用更少的人證明疫苗的有效性。**戴蒙德説對於寨卡病毒，或許只需要 200 人就夠了。他在 2019 年的《醫學年度評論》（Annual Review of Medicine）中與他人合作撰寫了一篇文章，介紹寨卡疫苗的新進展。

寨卡病毒感染病例數量在 2016 年激增後開始下降，正好在疫苗試驗開始之時（右上方紅色條形）。測試疫苗有效性的最好時期是在流行病的中期，即人們將暴露在病原體當中時，因此病例數的下降對於疫苗研發而言是個問題。人體感染試驗提供了一個替代測試方法。圖片來源：Knowable Magazine

更多花費，更多挑戰

出資者對這樣目的明確的研究方法對有巨大的興趣。2018 年 11 月，惠康基金會提議進行更深入的人體感染試驗，以抵抗更多低收入和中等收入國家的流行病。基金會提出給每個項目最多 500 萬英鎊（約 630 萬美元）的撥款，正在尋找通過有意感染志願者加速疫苗研發的計劃，涉及的疾病有登革熱、志賀氏菌病（即志賀菌引起的感染，可引發痢疾）、霍亂和肺結核。

**直至今日，在這些國家關注的焦點主要是瘧疾。**自 2012 年起，在坦桑尼亞、肯尼亞和加蓬，至少有 7 個臨牀試驗讓健康人感染瘧原蟲，在肯尼亞、赤道幾內亞和馬裏還有 4 個正在進行。這是為了測試疫苗和抗瘧疾藥物，探索傳染病的基礎科學，例如研究天然免疫是如何發展的。這些進步的出現有賴於對實驗室設施的投資，志願者通常必須被隔離並密切觀察；也有賴於技術進步，一種提取、提純並注射固定劑量瘧原蟲的技術已經代替了對蚊蟲叮咬的依賴。

現在，隨着惠康倡議和其他項目的發展，針對這些地區其他疾病的人體感染試驗的發展有望加速，這帶來了程式上的挑戰。“當在低收入和中等收入國家工作時我們應尤其謹慎，”澳大利亞莫那什大學的生物倫理學家邁克爾·賽格里德（Michael Selgelid）説。生物倫理學的一條核心原則是避免或尤為謹慎地對易受傷害的人羣開展工作。賽格里德指出，**發展中國家的志願者更可能容易受傷害，因為這些國家關於權利保護和研究管理的規定可能不那麼嚴格。**並且，當地參加的志願者的受教育程度可能較發達國家更低，因此對於自己將要同意的是什麼，他們瞭解的信息更少。

莫琳·紐埃（Maureen Njue）是肯尼亞基利菲的一名研究員，參與了肯尼亞醫學研究中心-威康基金會研究項目。她對肯尼亞正在進行的一項瘧疾試驗的參與者收集了反饋，引起了學界關注。在去年發表於《惠康開放研究》（Wellcome Open Research）期刊上的一篇文章中，她和同事提醒，**目前的倫理指南對於超出最低風險的研究的建議尚不充足。**其中一件棘手的問題是該給予志願者多少報酬，或者能否稱之為報酬。紐埃的團隊沒有把錢看作報酬，而是視作對志願者耗費的時間和付出的工作的補償。但錢對於參加臨牀研究的人而言也是很強的激勵。

這些肯尼亞志願者參加為期三週的研究，收到了 480 美元。這比該國無特殊技能人員的一般工資水平高了大約五倍，但仍然只有在英國、美國參加類似的感染試驗的報酬的十分之一。幾名肯尼亞參與者説，得到更多錢會讓他們懷疑試驗的風險比研究組織者透露的更高。

在重新設計的研究瘧疾治療方法的人體感染試驗中，志願者把胳膊放在裝有受感染的蚊子的杯子上。該試驗在美國沃爾特·裏德陸軍研究所中進行，在試驗的這一階段，每個志願者必須被 5 只蚊子叮咬。圖片來源：沃爾特·裏德陸軍研究所

沙説，一種供科學家非正式地評估項目的生物倫理合理性的有效方法就是問問他們是否樂意參與，或者是否樂意讓所愛之人蔘與。不過她也説，一些人體感染試驗的研究者確實走得更遠，親自參與試驗，有時還會因此使自己生病。通過這種方式，這些科學家遵循着自體試驗的古老傳統。近代最著名的案例可能是來自澳大利亞的諾貝爾獎獲得者巴里·馬歇爾（Barry Marshall），他喝下了幽門螺旋桿菌溶液，以證明它會導致胃潰瘍。

然而，無論參與者有多麼好心、多麼積極，當人們加入研究項目時對其進行恰當的評估仍然至關重要，尤其對於人體感染試驗。沙説：“我們無法讓人們同意他們想要的一切。知情同意並不是完美的保護措施，必須有其他的審查。”

倫理學家説，要想確保試驗恰當進行，取得必要的進步，最簡單的方法就是進行清楚透明的、更好的溝通****。例如在肯尼亞那項研究中，雖然志願者同意被抽出 412 毫升血液，但一些志願者告訴紐埃，他們仍為最終抽出的血量感到驚訝。如今，為了更好地説明將要抽取的血量，相關視覺材料已被包含在展示給志願者的教育材料中。一名受教育年限為 12 年的 32 歲男性參與者告訴調查者，臨牀醫師如何“帶着一杯水、一把勺子和一個注射器”，展示會抽取多少血液，“這樣我們就能確定沒問題，因此我不再有任何疑慮了”。

還存在其他的問題。印度的研究人員在《國際傳染病學期刊》（International Journal of Infectious Diseases）發表了一篇文章，指出在印度的不同地區，衞生習慣和衞生基礎設施大不相同，意味着將研究方案應用於一個新的地區時必須經過修改。例如，在英國進行的傷寒感染研究可以在測試期間讓受感染的志願者回家，這樣做是安全的；但在印度，由於衞生條件不可靠，志願者必須被隔離，以確保病原體不會散播至社區中。

**如果恰當地運用，人體感染試驗是強有力的工具。**例如在過去四十年裏，美國在霍亂研究中使用感染試驗。那項研究令大約 200 名健康的志願者感染了致病菌，最終生產出一種新型的單劑量口服疫苗——Vaxchora，於 2016 年獲得了 FDA 的批准。

美國馬里蘭州要求開展這類研究的醫院掛起代表隔離的傳統黃旗，這也是公開透明的一種途徑。專家認為在這一逐漸擴張的重要領域內，公開透明是避免信息錯誤和不良後果的最好方式。這個領域已經有了足夠的信息錯誤和不良後果，就像遊客在位於利馬的聖費爾南多醫學院所見的一樣。

原文鏈接：

https://www.knowablemagazine.org/article/health-disease/2019/human-challenge-trials