只要大腦的奧秘尚未大白於天下，宇宙將仍是一個謎_風聞

造就第449位講者 何苗

復旦大學腦科學研究院研究員

現代神經科學的奠基者、西班牙科學家拉蒙-卡哈爾曾經説過，“只要大腦的奧秘尚未大白於天下，宇宙將仍是一個謎。”

的確，在人類探索自身奧秘的旅程中，大腦的秘密是其中最難以攀登，卻又最令人嚮往的一座高峯。大腦是控制機體所有功能的中樞，西方醫學之父希波克拉底也曾經説過：

“因為有了腦，我們才有了樂趣、欣喜與歡笑，才有了絕望、哀愁與無盡的憂思。因為有了腦，我們才看得見，才聽得到。因為有了腦，我們才以一種獨特的方式擁有了智慧，獲得了知識。”

今天在場的各位決定放棄一天的休閒來參加未來大會，也是經過了腦的思辨與決策。而經過了前面許多場精彩的演説之後，還能夠保持旺盛的好奇心和注意力，也少不了腦的控制。

大腦神經元是如何工作的？

對於腦的認知是診斷和治療神經精神疾病的重要基礎，對於發展人工智能也有着重要的借鑑意義。現代神經科學對於腦的研究，從空間尺度上來看，可以分為三個層次：

首先是在宏觀層次上對腦的研究，就像是下方這幅圖上展示的，用磁共振成像來對不同腦結構之間的神經活性進行觀測。

其次，利用電子顯微鏡等技術，也可以對納米尺度上腦的微觀結構進行研究，就像下方這幅圖上所展示的。

介於這兩者之間，就是在介觀尺度上對神經元的研究。

無論從哪個尺度上看，大腦的結構和功能都非常複雜，而介觀尺度上對神經元的研究是聯繫微觀與宏觀的橋樑。

從這個層次上來看，可以看到我們的大腦中有着數以億計的細胞，其中神經元約有860億，這個數字比現在地球上人口總和的十倍還要多。

如果我們把每一個神經元看作是一個人，那我們的大腦就像是一個非常複雜而龐大的社會，它的正常運轉離不開每一個人的分工協作。

與其他細胞一樣，神經元也具備細胞體、細胞核和各種細胞器。它的特別之一在於其形態，從神經元的細胞體延展出長長的突起，一端是接收信息的樹突，另一端是傳遞信息的軸突。能夠接受刺激和傳遞興奮正是神經元的另一個重要特徵。

神經元之間相互聯繫和傳遞信息，是經由一個叫做突觸的結構。從樹突接收的信息到達胞體，經過整合後，沿着軸突以電衝動的形式向下傳播。當它到達突觸前膜的時候，就會激發神經遞質這種化學小分子的釋放。位於下一級神經元突觸後膜上的受體與神經遞質結合，打開離子通道，帶電離子的進出就會改變下一級神經元的電位，這樣信號就可以繼續向下傳遞了。這樣的突觸叫做化學突觸。

另外還有一種叫做電突觸，它可以允許帶電離子直接在兩個神經元之間流動。相互連接的神經元不僅傳遞信息，也處理信息。它們所構成的神經環路是承載各項腦功能的結構基礎。

下面就是一個非常簡化的神經環路示意圖，我們可以看到紅色的感覺神經元從外界接收信息並傳遞到我們的腦中，經過橙色的中間神經元處理，再由藍色的運動神經元傳遞到外周的肌肉上。

神經元相互鏈接組成神經環路行使各項腦功能

譬如説，如果你現在突然聽到一聲巨響，被嚇了一跳，這樣的行為反應基本就是由上述類似的神經環路所介導的。

如何認識極其複雜的神經元

從海兔和小鼠身上找答案

在大腦中的任何一個腦區，都存在着許許多多的神經元。如果我們把每個神經元都繪製出來，所看到的就像是一團亂麻，無法知道它們到底在神經環路中扮演着什麼樣的角色。

那麼應該怎樣去研究這個複雜的問題呢？通常有兩個思路：

第一個思路就是從更為初級、更為簡單的系統入手。

比如説，不要直接研究人的大腦，而是去選擇一個更簡單的低等模式生物。

圖中這位科學家埃裏克·坎德爾，他所選擇的模式生物是海兔。海兔是一種外表很萌的海洋腹足類生物，因為頭上長着觸角，像兔子的耳朵，所以得名。他之所以選擇這種模式生物來研究，是因為它的神經元數量相對比較少，而且細胞的個頭非常大。

從中間這個橙色的圖上可以看到，最大的海兔神經元直徑達1.1毫米，而我們大腦中大部分神經元的直徑是在十微米左右的數量級。另外，海兔的神經元本身就具備不同的顏色，所以根據它所處的位置、大小、顏色，就可以很容易地分辨不同的神經元，並且對它們進行記錄和研究。

坎德爾所研究的是學習記憶，我們可能覺得這好像是人才有的一種高級功能，但實際上它是生物適應環境時非常重要的一個基礎功能。

坎德爾利用的是一個叫做縮鰓反射的行為範式，海兔的身體如果被觸碰，它為了保護自己就會把柔軟的鰓縮起來，就是圖中黃色的部分。

大家可以看到從左邊到右邊，鰓的體積是變小了的。如果你反覆地觸碰海兔，但是不傷害它，海兔就會學會下一次不需要反應得這麼強烈。

反過來，如果把非傷害性的觸碰和傷害性的刺激耦合起來，比如説在它的尾部給予電擊，那麼海兔就會學會下一次再有非傷害性觸碰的時候，它會預測着一次傷害的到來，那就需要反應得更為強烈一些。這樣一個過程就叫做敏化，也就是一個學習的過程。

如果經過反覆多次多天的訓練，這個記憶可以延續數週之久。對於海兔來説，這算是非常長的了，因為它的生命週期只有一年左右。

這樣的響應由一個相對簡單的神經環路所介導，就像上圖所示，有感受刺激的感覺神經元，有控制肌肉收縮的運動神經元，還有調控這兩者互相聯繫的中間神經元。

如果我們對運動神經元和感覺神經元進行記錄，就會看到面對同樣的刺激，敏化之後的運動神經元響應會變得更大。利用這套簡單的模型和行為範式，神經科學家們做出了非常多的重要發現，坎德爾也因為他的傑出貢獻獲得了2000年的諾貝爾獎。

在低等生物中發現的這些原理，很多也可以適用於高等生物，最終我們還是想要回到哺乳動物的大腦中來。

另一個研究的思路就是進行分類歸納，總結規律。

如果把我們的大腦比作電子環路，那些大規模集成電路也包含成千上萬個電子元件，但是作為運算基礎的電子元件的類型是有限的。單獨的元件可能大小不同，形狀不一，但是隸屬於同一類的元件遵循着相同的底層運算邏輯。與此相仿，我們也可以對神經元進行分門別類的研究，尋找同一類神經元各自遵循的普遍規律。

100多年前，卡米洛·高爾基發明了一種染色方法，可以隨機把一小部分神經元染成深色，最中間這幅圖所展示的小腦蒲肯野細胞，就是用高爾基染色法所染出來的。

卡哈爾對高爾基染色做出改進，並且藉此對人腦中形形色色的神經元進行了觀察和繪製。右邊這三幅圖就是他所繪製的神經元，以及與記憶相關的海馬體、與高級認知功能相關的大腦皮層的構造。

但現在問題又來了，我們想簡化對神經元的研究，從研究每一個神經元到研究每一個神經元類型。細胞的每個特徵實際上都具備一定的物質基礎，也就是以蛋白質為首的基因的產物。

從這個層面上來看，可以説神經元的多樣性實際上是由基因表達的多樣性所決定的。

編碼在我們基因組中的遺傳程序調控着神經元的產生、分化和各種特徵，這其中包括在神經幹細胞和神經元中起決定命運的轉錄因子，也包括在分化的神經元中差異表達的標記基因。

前者就像是在我們成長的歷程中，來自學校或者家庭的引導，幫助我們選擇將來的職業，做出人生規劃；後者就像是步入社會、走上工作崗位之後，我們的職業所賦予的特徵，比如醫生的白大褂，或者警察的制服，一眼就可以識別身份。那麼利用這樣一些基因，我們就可以對神經元進行分類和遺傳標記。

要具體實現這種遺傳標記，仍然要藉助模式生物——小鼠，進而就要建立轉基因小鼠得模型。

所謂轉基因，實際上就是把本來不存在於內源基因組的一個外源基因插入到小鼠基因組裏。

這是一個簡單的流程圖。

比如説，如果我們插入一個編碼熒光蛋白的基因，就可以讓小鼠帶上熒光，就像是右邊這個紅色和綠色熒光小鼠這樣。

要做到這一點，我們就需要定向地把基因插入小鼠基因組的特定位置，就是前面提到的那些決定神經元命運的轉錄因子，或者是差異表達的標記基因。

標記神經元形態

利用這樣的遺傳標記法，我們可以對神經元的形態進行非常直觀的觀察。它的特異性會更好，效率更高，可靠性、可控性、分辨率等各方面都有大幅提升。

統計神經元分佈

我們還可以對不同類型的神經元在不同腦區的分佈進行統計。這是三種神經元在小鼠不同剖面分佈的示意圖，這樣我們就可以非常直觀地看到，在不同腦區中，不同神經元的密度是不一樣的。

這種密度的差異和它的環路構築模式非常相關，我們也可以用這種方式來追蹤神經環路的連接。

如何用基因的方法更好地研究神經元？

除了這些形態學和解剖學方面的研究，我們還希望監測和干預它的活性；甚至直接把一部分神經元殺死，來看看對腦功能和神經環路有怎樣的影響；或者是模擬出神經精神疾病，看看不同神經元對疾病的發生和發展起怎樣的作用。  要達到不同的目的，就要應用不同的工具基因。

為了兼顧特異性和靈活性，我們可以插入一個通用的分子開關，然後利用它去激活不同的工具基因，以達到相應的目的。

例如，在特定神經元類型中激活編碼鈣敏蛋白的工具基因，就能通過鈣敏蛋白熒光強度的變化監測這種神經元內部的鈣離子濃度的變化。由於鈣離子濃度在一定程度上反映了神經元活性，就能夠實時監測這種神經元的電活動。

除此之外，我們還能夠利用編碼光遺傳通道的工具基因調控神經元活性，利用編碼病毒受體的工具基因結合嗜神經病毒示蹤環路連接，利用編碼毒素的工具基因殺死神經元等等。

將遺傳標記與其他的現代神經科學研究手段相結合，我們不僅能夠對神經元進行分類，還能夠追蹤它們的發育歷史，繪製它們的環路連接圖譜，監測甚至干預它們的功能以及模擬神經精神疾病，進而解析腦的發育機制和工作原理。

在未來，我相信隨着這項技術的進一步發展，以及其他神經科學的前沿技術的發展，我們會獲得更多關於腦科學的新知，幫助我們推開大腦的奧秘之門。