中國原創國際首個糖類老年痴呆治療性藥物作用機理髮布_風聞

來源：文匯報  2019-9-7

昨天，中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組聯合上海綠谷製藥研究院科研團隊在學術期刊《細胞研究》上發表了題為“寡聚糖鈉鹽治療重塑腸道微生物羣，抑制腸道細菌氨基酸型神經炎症，抑制阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的進展”的研究論文，揭示了AD全新的發病機制——在AD發病過程中，腸道菌羣紊亂可誘發腦內神經炎症，導致AD認知障礙；中國原創國際首個寡糖類抗AD藥物GV-971能通過調節腸道菌羣發揮其治療AD的作用。

根據GV-971研發中發現的AD發病機制，老年人經常食用適量海帶和酸奶，有助於預防AD的發生。

這一研究不僅證實了領域內對於腸道菌羣紊亂與AD關聯性研究的假説，而且首次提供了AD腸道菌羣失調誘導大腦神經炎症的具體分子機制。研究團隊發現腸道菌羣失調導致包括苯丙氨酸、異亮氨酸等必需氨基酸在內的代謝產物產生異常，這些異常氨基酸釋放到外周血液，可促進Th1細胞等外周免疫細胞的分化和增殖，進而增加外周促炎型Th1等免疫細胞向大腦中的侵潤，誘發大腦神經炎症，導致AD認知功能障礙。

進一步研究發現中國原創寡糖類抗AD藥物GV-971通過重塑腸道菌羣平衡，降低腸道菌羣代謝產物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產生，降低外周與中樞炎症，減少腦內Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。此外，耿美玉團隊前期還發現GV-971能直接透過血腦屏障，通過多位點、多片段、多狀態地捕獲Aβ，抑制Aβ纖絲的形成，並使已形成的纖絲解聚為無毒單體。

▲AD進程中“腸腦軸”調節示意圖及GV-971干預策略

這種獨特的作用機制賦予GV-971與現有藥物完全不同的臨牀的療效特性與安全特徵，為深度理解GV-971臨牀III期持續穩健的臨牀認知功能改善作用提供了重要的科學依據。上述研究為闡明AD複雜疾病的發病機制提供了全新的研究視角，為抗AD藥物研發提供了全新的研發策略。

美國華盛頓大學聖路易斯醫學院Hope Center神經系統疾病中心的科學主任戴維德·M·霍爾茨曼説，隨着微生物在人類健康中的重要性逐漸被認可，越來越多的研究致力於探索腸道菌羣失調、致病菌羣定植與AD發病機制三者之間的聯繫。然而，非常遺憾的是，這些聯繫的具體機制目前尚不清楚。“（這一研究）睿智地在Aβ澱粉樣蛋白轉基因小鼠模型中證明了腸道菌羣失衡可促進外周免疫細胞向大腦的侵潤，進而增強小膠質細胞的活化，引起認知功能障礙和Aβ蛋白沉積。”他認為，GV-971作用機制的闡述毫無疑問為深度理解靶向腸道菌羣作為治療AD新策略提供了重要的概念支持，為抗AD複雜疾病的藥物研發提供全新幹預方法。

自1997年起，耿美玉開始從事GV-971的研究，她帶領團隊與生物醫藥企業緊密合作，不僅完成了新藥上市前的所有研發，還揭示了AD全新的發病機制。項目得到中國科學院A類戰略性先導科技專項“個性化藥物——基於疾病分子分型的普惠新藥研發”和國家科技重大專項“重大新藥創制”資助。

▲圖為中科院上海藥物所耿美玉團隊與綠谷製藥研究院的科研人員合影

“傳統主流的藥物設計針對單一靶點，很難找到阻止AD發生發展的藥物。”耿美玉説，糖鏈是生命三大物質之一，由於糖類的化學結構最難研究，因此糖是一個長期被忽視的靶點，糖藥物領域也如同一位沉睡的巨人亟待被喚醒。

作為世界首個糖類老年痴呆治療性藥物，此次GV-971的研發成功，就是一次成功嘗試。2018年7月，該藥物臨牀Ⅲ期結果披露後，獲得了國際專家的高度評價。美國克利夫蘭腦健康中心教授傑弗瑞·卡明斯表示，GV-971在臨牀試驗中展示出堅實的、持續的認知功能改善作用，有望成為AD的新治療方案，他們期待着GV-971儘早開展全球開發，以造福全球患者。

未來，該藥研發團隊將在此基礎上發展出包括AD在內的複雜疾病治療新模式，為在國際上發起糖藥物研究大科學計劃做準備。她表示，目前我國在糖類藥物研發的關鍵技術體系和研發模式上已經走到了世界前列，具備了在國際上發起“糖藥物糖科學”國際大科學計劃的能力，若能持之以恆，必可走出一條中國創新藥物的原創道路。這將使我國有能力在未來主導國際糖藥物研究的話語權，改變以往一直以參與者身份出現在新藥研發領域的局面。

“根據GV-971研發中發現的AD發病機制，老年人經常食用海帶和酸奶，有助於預防AD的發生。”耿美玉説，他們還將進一步深入研究，拓展GV-971的適應症，比如帕金森病、抑鬱、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。