今年的諾貝爾風向標拉斯克獎頒佈了，癌症免疫療法再度被關注_風聞

作為生物醫學領域最重要的獎項之一，旨在表彰生理學和醫學領域做出突出貢獻的科學家、醫生和公共服務人員的拉斯克獎近期發佈了。

拉斯克獎素有**“諾貝爾風向標”**之稱，該獎項的所有獲得者中有近90人也同時獲得了諾貝爾獎。

9月10日，2019年拉斯克獎獲獎者新鮮出爐，本次拉斯克獎頒發了三個獎項：基礎醫學研究獎，臨牀醫學研究獎以及公共服務獎。

其中基礎醫學研究獎頒給了Max D. Cooper和Jacques Miller ，以表彰他們在現代免疫學研究中做出的突出貢獻。

他們發現了兩種不同的淋巴細胞，B細胞和T細胞，這是一項具有里程碑意義的成就，它推動了基礎科學和醫學的巨大進步，其中一些科學研究已經獲得了拉斯克獎和諾貝爾獎，包括囊獲了去年諾貝爾生理學獎的癌症免疫療法。

臨牀醫學研究獎頒給了H. Michael Shepard，Dennis J. Slamon和Axel Ullrich。頒獎理由是“他們發明了第一種能夠阻斷致癌蛋白的單克隆抗體赫賽汀（Herceptin），並將它發展成為一種挽救乳腺癌患者生命的療法。”

公共服務獎則頒給了疫苗和免疫全球聯盟（Gavi, the Vaccine Alliance），獎勵他們在全球範圍內持續提高兒童疫苗，挽救數百萬人的生命。

B細胞和T細胞，各自有什麼作用？它們與癌症之間有什麼關係？來看看來自前沿科研人員的專業科普。

造就第334位講者 姜海

中國科學院

生物化學與細胞生物學研究所 研究員

2015年的一份數據顯示，中國人口死亡原因中，四分之一是腫瘤造成的。

腫瘤究竟是什麼？

從病理的角度講，腫瘤是體內某種細胞不受控制地瘋狂增殖，直到超過它本應有的數量，形成的一個大腫塊。如果它產生在腦袋裏，就會壓迫神經中樞，影響機體功能，最後造成人的極度衰弱，甚至是死亡。

為什麼細胞會不受控制地瘋狂增殖呢？最主要的一種情形，是一個本來不應該分裂的細胞，不斷地分裂增殖，從一個變兩個，兩個變四個，越來越多，越來越多，最後形成腫塊。

此外，我們體內還有一些細胞，本應在完成其使命後死亡，但是其中一部分發生了異變，“拒絕死亡”，於是就變得越來越多。

還有一些可能呢，是一些細胞本來應該分化，或者變成其它類型的細胞，但是這些細胞由於基因變異，不再變化。

從分子的角度講的話，腫瘤細胞實際上相當於某個正常細胞在經歷了一系列“不幸的事件”以後，獲得了一個無限增殖的能力，最後形成腫瘤。

我們可以把細胞想象成一輛汽車，其中有一類基因，叫做促癌基因，相當於汽車的發動機，它的突變就像發動機中的一些零件出了問題，於是不停地、不停地發動，使得細胞無限增殖。

另一類基因叫抑癌基因，它就像汽車的剎車片，當它失靈的時候，細胞也會獲得無限增殖的可能。

這裏有一個比較有意思的現象是，從腫瘤的發病角度講，男性實際上比女性更容易得腫瘤。

數據顯示，中國大約每十萬個男性中會有240人得腫瘤，而女性是170人左右。

因為我們身體內的許多抑癌基因是定位在X染色體上的，而女性天生有兩個X染色體，男性只有一個。再加上男性跟女性之間不同的煙酒習慣和激素水平，這些因素共同造成了男性比女性更容易得腫瘤的現象。

所以題外話，男同胞們不要覺得自己的身體非常強壯，經得起折騰，從這個角度講，我們還是一個比較脆弱的羣體。

人類體內大約有2.5萬個基因，目前為止，確定是促癌基因或抑癌基因的有大約100個。從我們最近統計的三萬多個腫瘤基因組的數據可知，關鍵的促癌／抑癌基因上的關鍵突變，只佔所有突變的1%左右。

大家知道，突變的發生，在染色體上是隨機的，只有當它恰好在這1%不到的基因中很小的某幾個特定位點發生，它才能夠導致剎車的失靈，或者是發動機的異常激活。此外，它還要能夠逃脱免疫系統的監控。

所以一個腫瘤細胞，它其實是要經歷非常非常多的突變之後才會產生，一個腫瘤的形成，實際上並不是一個非常非常容易的過程。

基因是怎麼突變的？

實際上它主要包括內在的突變因素跟環境的突變因素。

我們知道，生物基因是由A、G、T、C四種鹼基編碼而成的。比方説左邊這個C鹼基，和右邊的T鹼基長得很像，它很容易發生自發的脱氨反應，之後就會有一定比例變成T鹼基，這就是一種基因突變。

腫瘤裏面大概50%的突變是由這種因素造成的，它不太可控，抑癌基因的突變大部分就是這種類型。

但是還有一些其它類型的突變，比如這裏面，你要想從左邊這個比較胖的G鹼基，變成右邊這個比較瘦小的T鹼基，就非常難了。

但是一些環境因素，比如吸煙，因為香煙中含有很多致癌物質，它會顯著提高這一類突變的可能性。

所以説，從自然規律上來講，我們實際上沒有那麼容易得癌症，根據世衞組織的推斷，大概60%的癌症是可以預防的，但是環境因素會提高這種可能性。

如何治療腫瘤？

早期發現的時候，可以通過手術的方式去除，以及傳統的放療、化療，達到治癒的效果。

而電影《我不是藥神》裏提到的格列衞，以及有些人可能聽説過的治療肺癌的特羅凱（編注：主要成分為鹽酸厄洛替尼，可用於治療既往接受過至少一個化療方案失敗後的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌「NSCLC」），包括近期一些治療慢性白血病的方式，都屬於靶向治療，又叫精準治療。

比如對一個癌症病人進行基因分析以後，你知道它是“發動機”上的某個關鍵零件出了問題，你就可以設計一個抑制劑，把這個“發動機”關掉，這樣癌症腫瘤就可以消退。

上海瑞金醫院的王振義院士和他們的團隊，開創性地用維甲酸以及砒霜來治療急性白血病，就是全世界最早的精準治療的例證。

我們目前已經知道70%～80%的腫瘤是由哪些“發動機零件”突變造成的，但是以現有的治療手段，只能夠抑制其中的10%～30%。剩下的，還在努力攻克。

免疫療法是近期取得了重大進展的一種治療手段。

什麼是免疫療法？

這裏不完全地列舉了一些參與腫瘤免疫監控的細胞類型，比如説自然殺傷細胞和T細胞，它們能發現並且直接消滅癌細胞；巨噬細胞，它可以直接把癌細胞吞噬掉；B細胞，它的作用是在癌細胞的表面上作標記，幫助自然殺傷細胞找到癌細胞；還有一種叫樹突狀細胞，它可以把癌細胞裏面的突變信息提取出來，傳遞給B細胞和T細胞。這些細胞各自的作用以及它們之間的協同作用是我們身體對抗腫瘤的重要機理。

但是當癌細胞在和免疫系統的博弈中逃脱了上面這些監控，它就會發展成腫瘤，免疫治療就是通過干預手段激活免疫機制，從而達到殺滅腫瘤的目的。

以T細胞為例，前面我們説了，一個正常細胞要變成癌細胞，需要積累相當相當多的突變，這是一個不可避免的過程。其中的一部分突變會反映在這個細胞的表面，對T細胞來説這樣的細胞比較易於發現。當它捕捉到癌細胞的時候，它就會啓動自己的增殖機制，增殖到幾億、幾十億這麼一個數量級，然後貼到這個癌細胞上，把它給殺死，從整體上抑制癌變。

但是T細胞也有弱點。用一個不太恰當的比喻來説的話，當癌細胞像點穴手一樣戳中了T細胞的睡穴，本來能夠殺掉癌細胞的T細胞就進入了睡眠狀態，不再增殖，也就不能殺掉腫瘤。這個癌細胞“點穴手”是一個叫做PD-L1的分子，而T細胞上的“睡穴”弱點，叫做PD-1。

我們可以做的就是，找一種抗體來困住癌細胞的“點穴手”，或者用另外一種抗體來保護T細胞的“睡穴”，從而重新激活T細胞，讓它可以順利增殖，進而殺滅腫瘤。

耶魯大學的陳列平教授在這個領域做了非常非常重要的先驅性貢獻。

2015年，患有黑色素瘤的美國前總統卡特，癌細胞已經轉移到腦部，本來已經無力迴天，但是通過PD-1抗體重新激活了T細胞，最終他神奇般地被治癒了。

圖片右方就是一個用PD-1抗體治療肺癌的過程，大家可以看到最右下角這個黃色箭頭指的地方，腫瘤細胞已經完全消失了，剩下的是少量炎症反應的遺留組織。

一個月之前最新公佈的數據顯示，使用PD-1抗體，肺癌的存活率可以由原來非常非常低的5%左右，提升到20%以上。必須説，這是一個非常非常令人振奮的進步。

T細胞免疫療法還有另外一種，就是CAR-T和TCR-T。因為本來T細胞是無法識別腫瘤中的突變信息的，但是我們可以在體外，通過基因操作，讓它能識別出一些在腫瘤中表達的蛋白。

比如説NY-ESO-1這個蛋白，正常情況下它只在睾丸裏面表達，但是因為癌細胞本身是失控的狀態，有一部分的癌細胞也會表達這個蛋白，那麼我們在體外給這個T細胞加一個“定位裝置”，告訴它去殺掉體內所有表達NY-ESO-1這個蛋白的東西，就可以達到治療的目的。這個在臨牀已經有很好的效果和治癒的案例。

除了T細胞免疫療法以外，近期還有一種更有意思的療法，叫做癌症的個體化疫苗。

以黑色素瘤為例，它相當於對病人的黑色素瘤樣本進行基因測序，找出那些能讓T細胞發現並且激活T細胞的突變蛋白，然後把這些突變所對應的蛋白質進行合成之後，作為這個病人的個體化疫苗打回他體內，激活相應的T細胞，讓它們瘋狂增殖，在體內把黑色素瘤吃掉。

這個研究是去年發表的，目前已經治癒了六位本來已經無藥可治的晚期黑色素瘤患者。

這可以稱得上是一個革命性的發現，也許將來大家得了腫瘤，不再需要手術、化療或者放療，而是直接提取一些腫瘤樣本，進行基因測序，然後獲得一個個人化定製的治療方案，就可以治癒。不過，這個手段目前只在黑色素瘤上有成功的案例，其它腫瘤還在測試過程中。

但也有與之類似的其它免疫療法完全治癒了晚期乳腺癌患者。它是把腫瘤中的T細胞提取出來，在體外和腫瘤病人本身的免疫細胞和突變蛋白質擬合成一小段，進行共撫育，刺激相應的T細胞擴增到一百億個，然後輸回病人體內，這時候T細胞數量已經絕對超過癌細胞，就可以殺掉腫瘤。

另外一種辦法不是通過基因測序，而是提取卵巢腫瘤樣本，把它磨碎，獲得突變蛋白的裂解物，將它們和樹突狀細胞進行共同撫育，這些突變信息就會被樹突狀細胞登記下來，然後再把樹突狀細胞輸回病人體內，它就會告訴T細胞説：“喂，體內有一堆腫瘤細胞，你去把它發現，把它吃掉。”這個方法治癒了相當多的晚期卵巢癌患者。

除了T細胞以外，還有自然殺傷細胞和巨噬細胞，它們也是可以直接抑制腫瘤的。我們目前對於這兩種細胞與腫瘤之間的博弈與平衡，已經有了一個比較好的認知。這有助於我們針對免疫系統系統去設計抗體，或者是用小分子化合物來進行干預，從而消滅腫瘤細胞。

攻堅之路，任重道遠

目前只有30%左右的腫瘤病人可以通過免疫療法來擺脱疾病的困擾，但是，未來這個數字應該會增加，我們用免疫療法來治療腫瘤的可能性會越來越大。

比方説《我不是藥神》中涉及的慢粒白血病，它的靶點被發現是在1960年，但是臨牀藥物過了41年才面世。而現在隨着整個科研鏈條的整合，以及我們對於腫瘤愈加深入的認識，治療手段和藥物的研發所耗費的時間是在不斷縮短的。

最近一種治療肺癌的Crizotinib，從2007年靶點發現，到藥物獲准進行人體試驗，只花了4年的時間。

如果把腫瘤比喻成一幅拼圖的話，我們現在可能已經拼出了這幅圖的七八成框架，但是中間還有很多未解之謎。對全世界的腫瘤科研人員而言，我們最大的願景就是，每個實驗室一點一點地，這兒拼一點，那兒拼一點，最後能夠把腫瘤突變、形成和轉移的機理這張“拼圖”拼湊完整，找到消滅癌症的突破口。

除了治療方案之外，降低治療費用也是全世界很多生物醫藥公司、技術公司和醫院在積極開拓探索的方向。比方説CAR-T療法，它在美國的定價大概是五十萬美元，PD-1抗體一年的花費大約是一百萬人民幣，這對患者來説，無疑仍是巨大的負擔。

所以我們期待的是，在不久的將來，我們不僅能夠用上這些最新的技術，而且是以一種老百姓可負擔的價格受益；希望《我不是藥神》中的情節不會再現；希望所有現在被認為是不治之症的腫瘤，都可以被治癒。