誘導癌細胞衰老，再予致命打擊，《自然》發表仁濟醫院“更聰明”肝癌治療策略_風聞

來源：文匯報  2019-10-3

《自然》刊發仁濟醫院覃文新（左三）研究團隊最新肝癌治療策略研究

先誘導癌細胞衰老，再給予其致命精準重擊，且不傷及正常細胞，今天，《自然》在線發表上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所與荷蘭癌症研究所合作的一項“更聰明”肝癌治療研究成果。這一被形象稱為“One-two punch（組合拳式或分步式）”的肝癌治療模式，為肝癌精準治療提供了新思路。

肝癌是一種多基因參與、病理機制複雜的惡性腫瘤。最新統計顯示，東亞和非洲撒哈拉以南地區是世界上肝癌高發區，而我國也是肝癌 “重災區”，全球每年約新增肝癌病例85萬例、死亡病例約80萬例，這其中，中國的肝癌新增與死亡病例約佔全球總數的一半，這一癌種嚴重危害我國人民的生命健康。

肝細胞癌是原發性肝癌的主要類型，約佔肝癌患者85%-90%。對早期肝癌，手術切除與肝移植是目前最有效的治療手段。然而，由於肝癌早期發現困難、病情進展快、預後較差，大部分患者在確診時已失去了手術時機。

近十年，隨着基因組測序技術的高速發展，人們對肝癌基因組的特性也有了較深的瞭解，科研人員發現許多信號通路中的相關基因突變與肝癌發生發展密切相關。遺憾的是，肝癌的主要基因突變類型並不能直接作為有效的藥物靶點，換言之，肝癌精準靶向藥的研究進展艱難。臨牀上，非特異性的多靶點藥物——索拉非尼和樂伐替尼，是中晚期肝癌患者的標準療法，但臨牀療效十分有限。

而長期以來，針對細胞增殖特點研發的抗癌化療藥在殺死癌細胞的同時，也會殺死體內正常細胞，可謂“殺敵一千，自損八百”，在延長患者生存期方面效果有限。

全球科研人員都希望在這些傳統治療方法之外找尋新的有效策略。上海仁濟醫院覃文新研究團隊與荷蘭癌症研究所裏內·伯納德（Rene Bernards）教授實驗室合作，圍繞“誘導和利用腫瘤細胞弱點治療肝癌”這一新策略展開科研。

這項研究中，科研人員首次發現細胞分裂週期激酶（CDC7）抑制劑能特異地誘導TP53基因突變肝癌細胞衰老，而對正常細胞無衰老誘導作用，並通過高通量化合物篩選技術發現抑鬱症治療藥物——舍曲林可以特異地促進這些衰老的肝癌細胞凋亡。

這個發現令科研人員激動不已。據此，他們實現了首先誘導TP53基因突變的肝癌細胞進入特定狀態（發生細胞衰老），這樣，該狀態下的肝癌細胞就擁有了“獲得性弱點”，科研人員就根據該弱點篩選出能夠特異促進該衰老細胞死亡的化合物，進而特異性清除這些“變老”的肝癌細胞，而不傷及正常細胞。

該研究共同通訊作者之一、仁濟醫院覃文新研究員形象地將此策略稱為“One-two punch（組合拳式或分步式）”肝癌治療模式，“第一拳”類似拳擊比賽中組合拳裏的第一招“虛招”，即利用腫瘤細胞存在的特異突變，將其特異地誘導到某種特定狀態如細胞衰老狀態，使腫瘤細胞露出“破綻”，而對人體內其它增殖的正常細胞沒影響或影響較小。接下來的“第二拳”類似組合拳裏的第二招“實招”，精準地將衰老的腫瘤細胞清除掉。

科研人員在在肝癌動物模型中證實，這一“組合拳”療法能顯著抑制肝癌進展，其作用顯著優於現有多靶點藥物索拉非尼等。目前，相關抑制劑均已處於臨牀試驗階段，有望為肝癌精準治療提供新方法。

Rene Bernards教授、Leila Akkari助理教授和覃文新研究員為文章共同通訊作者，仁濟醫院上海市腫瘤研究所王存博士、金浩傑博士與荷蘭癌症研究所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士為共同第一作者，仁濟醫院上海市腫瘤研究所為第一單位。該研究得到了來自歐洲研究理事會、國家自然科學基金委員會等多項基金的資助。